2015 Fiscal Year Annual Research Report
癌的機能獲得型p53変異を有する転移性癌細胞の放射線抵抗性機序の解明
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26293057
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌放射線抵抗性 / Arf6 / ミトコンドリア / 細胞内器官配置 / 微小管 / 活性酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射線治療は癌治療の一つの柱であり今後益々期待される。我々は、癌の浸潤転移特異的なArf6経路を明らかにしたが、最近、特定のp53変異が本Arf6経路を創出し活性化すること、本経路は乳癌放射線抵抗性の根幹でもあることを明らかにした。これまでに、Arf6経路を有する乳癌と、siRNAによってその因子群の発現を阻害した乳癌を用い、放射線照射時における挙動を比較した。その結果、核DNAの損傷と修復は両者で統計的な有意差は見られず、一方、ミトコンドリアDNAの損傷程度において、Arf6経路が存在した場合に著しい軽減が認められた。Arf6経路はintegrinのturn overを促進することを以前に報告したが、focal adhesion形成を介してミトコンドリアのanterograde輸送を促進すること、そのことによって、細胞内におけるミトコンドリア分布が適度な広がりを持ち、放射線照射時など酸化的ストレス時において、ミトコンドリア自身から発生する活性酸素種によって互いに類焼することから免れることを明らかにした。p53変異の変異がArf6活性化に必須であることも、その詳細な分子メカニズムとともに明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
p53変異の変異がArf6活性化に必須であることを以前から観察していたが、その詳細な分子メカニズムとともに明らかにし、論文発表した。発表された論文は非常に高く評価され、J. Cell Biol.のIn Focusにも取り上げられ、マスコミ報道もされた。ミトコンドリア動態に関しては、関与するモーター因子群とともに超解像顕微鏡を駆使したlive imaging系を構築しつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミトコンドリアは微小管上を移動する。微小管ミトコンドリアモーターはすでに良く解析されている。一方、多くの微小管はfocal adhesionにつながることによって、特定の機能を果たすようになる。現在、微小管ミトコンドリアモーター活性の制御とArf6を介するfocal adhesion形成やturn overとがどのような関係にあるのか、詳細を解析している。
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[Journal Article] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance.2016
Author(s)
Hashimoto A, Oikawa T, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Otsuka Y, Handa H, Onodera Y, Nam JM, Oneyama C, Okada M, Fukuda M, Sabe H.
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Journal Title
J. Cell Biol.
Volume: 213
Pages: 81-95
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 2.Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer.2016
Author(s)
Hashimoto, S,. Mikami, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Onodera, Y., Furukawa, S., Handa, H., Oikawa, T., Okada, Y., Oya, M. and Sabe, H.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: ７
Pages: 10656
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Grb2 promotes cancer invasive activities via EGF-induced GEP100-Arf6 pathway2015
Author(s)
Toshi Menju, Naoto Imamura, Shinya Neri, Hiroyuki Cho, Takao Nakanishi, Kei Shikuma, Terumasa Sowa, Makoto Sonobe, Hisataka Sabe, Stephan M Feller, Hiroshi Date
Organizer
第１８回欧州癌学会、第４０回欧州癌治療学会 共催
Place of Presentation
Messe Wien Exhibition & Congress Center（ウィーン・オーストリア）
Year and Date
2015-09-25 – 2015-09-29
Int'l Joint Research
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