表皮の増殖・分化異常がもたらす疾患制御機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293071
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: リン脂質代謝酵素 / ホスフォリパーゼC / 表皮バリア機能

Outline of Annual Research Achievements

表皮におけるリン脂質代謝酵素ホスフォリパーゼC（PLC）d1が増殖・分化制御に重要な役割を果たす事が判明してきているため、表皮特異的PLCd1欠損マウスやヒトケラチノサイトでPLCd1発現抑制を行ない、増殖・分化制御の乱れや表皮の重要な機能であるバリア機能に対する影響を検討した。またバリア機能障害が生じている乾癬やアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患との関連性を検討した。
PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトの3Dヒト人工皮膚モデル系でのPLCd1発現抑制が細胞増殖性の亢進と分化の抑制を引き起こすことが、マウスの表皮のみならず、3Dヒト人工皮膚モデル系でも生じることが判明した。分化異常は表皮バリア機能の低下を誘導した。そこで今年度は表皮バリア機能の低下をもたらす分子機構の詳細を検討した。第一に、フィラグリンのプロセシング異常が形態学的解析やプロセシングに関与する酵素群の発現低下等によって生じていることを検証した。第二に、表皮バリア機能に重要や役割を果たす細胞間脂質の減少やCornified envelope（角化膜）の形態や数の異常を見出した。第三に、表皮顆粒層のバリアに重要なタイトジャンクションの形成異常を見出した。PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトでLCd1発現抑制を行なうと、タイトジャンクションを構成するZO-1の発現低下、Rhoの不活性化、p38MAPキナーゼの活性化等の異常が生じ、これが表皮バリア機能不全をもたらすことが判明した。更に、乾癬やアトピー性皮膚炎の患者さん皮膚でのPLCd1発現を検討した結果、これらの患者さんでの発現が顕著に低下していることが判明し、こうした疾患とリン脂質代謝酵素PLCd1の関連性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

増殖・分化制御におけるリン脂質代謝の重要性に焦点を当てて解析を行った。表皮においては、リン脂質代謝酵素PLCd1の欠損が分化異常を引き起し、その結果バリア機能不全をもたらす事を明らかにした。今年度は特に、バリア機能不全をもたらすメカニズムに着目し、概ね全容を解明できたと考えている。

Strategy for Future Research Activity

リン脂質代謝酵素PLCd1の欠損が分化異常を引き起し、その結果バリア機能不全をもたらす事に関する解析が順調に進行してきている。今後バリア異常をもたらすメカニズムについて更なる解析を行なう。またバリア異常を主な症状としているアトピー性皮膚炎の診断や治療に繋がる分子機構を検討し、臨床応用を目指す。

Causes of Carryover

海外での研究発表を予定していたが、日程が合わず旅費が執行できなかった。その他として論文投稿料を予定していたが、次年度に成る見込みである。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成２７年度に達成できなかった海外での研究発表と、論文投稿に関わる費用の執行を平成２８年度に行う予定で、すべての予算を執行できる見込みである。

Research Products

• [Journal Article] Obesity exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like epidermal hyperplasia and interleukin 17 and interleukin 22 production in mice. (2015)
  • Author(s): Kanemaru, K., Matsuyuki, A., Nakamura, Y., and Fukami, K.
  • Journal Title: Exp. Dermatol. Volume: 24 Pages: 436-442
  • DOI: 10.1111/exd.12691. Epub 2015 Apr 16.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phospholipase C δ1 in macrophages negatively regulates TLR4-induced proinflammatory cytokine production and Fcγ receptor-mediated phagocytosis. (2015)
  • Author(s): Kudo, K., Uchida, T., Sawada, M., Nakamura, Y., Yoneda, A., and Fukami K.
  • Journal Title: Adv Biol Regul. Volume: 15 Pages: S2212-4926
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation pauses adipocyte differentiation. (2015)
  • Author(s): Matsumura, Y., Yoshida,A., Nakaki,R., Kano,Y., Kimura,H., Tanaka,T., Inagaki,T., Shinkai,Y., Fukami,K., Doi,T., Osborne, T. F., Kodama, T. Aburatani,H., Sakai, J.
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 60 Pages: 584-96
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • Author(s): Inagaki, T., Iwasaki, S., Matsumura, Y., Kawamura, T., Tanaka, T., Abe, Y., Yamasaki, A., Tsurutani, Y., Yoshida, A., Chikaoka, Y., Nakamura, K., Magoori, K., Nakaki, R., Osborne, F. T., Fukami, K., Aburatani, H., Kodama, T., and Sakai, J.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Pages: 4163-77
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M114.626929. Epub 2014 Dec 22.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis. (2015)
  • Author(s): Abe, Y., Rozqie, R., Matsumura, Y., Kawamura, T., Nakaki, R., Tsurutani, Y., Tanimura-Inagaki, K., Shiono, A., Magoori, K., Nakamura, K., Ogi, S., Kajimura, S., Kimura, H., Tanaka, T., Fukami, K., Osborne, T., Kodama, T., Hiroyuki Aburatani, Inagaki, T., and Sakai, J.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 6 Pages: 7052
  • DOI: 10.1038/ncomms8052.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Loss of phospholipase Cd1 impairs Epidermal barrier and skin inflammation. (2015)
  • Author(s): Kiyoko Fukami
  • Organizer: The 2nd special international symposium on Phospholipid-related signaling in physiology and pathology.
  • Place of Presentation: 韓国
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ホスホリパーゼCδ１欠損による刺激性接触皮膚炎抑制機構の解明 (2015)
  • Author(s): 白鳥可奈子、小倉嵩寛、中村由和、深見希代子
  • Organizer: 第88回日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] メラノーマの増悪を促進する遺伝子の同定と機能解析 (2015)
  • Author(s): 佐藤礼子、深見希代子
  • Organizer: 第７４回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] マクロファージにおけるホスホリパーゼCδ１の機能解析 (2015)
  • Author(s): 工藤光野、内田崇史、澤田麻優、米田敦子、深見希代子
  • Organizer: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-30 – 2015-07-02
• [Presentation] ホスホリパーゼCδ１はケラチノサイトにおけるフィラグリン分解酵素の発現に必要である (2015)
  • Author(s): 六笠千愛、庄司麻土香、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • Organizer: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-30 – 2015-07-02
• [Presentation] ホスホリパーゼCdeltalの減少はp38MAPKの過剰活性化を介し表皮バリア機能を低下させる (2015)
  • Author(s): 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • Organizer: 第５７回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [Book] モデル動物利用マニュアル-脂質代謝異常と関連疾患 (2015)
  • Author(s): 中村由和、深見希代子
  • Total Pages: 8
  • Publisher: エル・アイ・シー
• [Book] なぜ “あぶら”の異常が病気を引き起こすのか？ (2015)
  • Author(s): 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Patent(Industrial Property Rights)] 腫瘍細胞の悪性化抑制剤及び抗腫瘍剤 (2015)
  • Inventor(s): 深見希代子、佐藤礼子
  • Industrial Property Rights Holder: 深見希代子、佐藤礼子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2015-93980
  • Filing Date: 2015-05-01