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2016 Fiscal Year Annual Research Report

重症薬疹のゲノムマーカー探索と病態学的関連性検証に基づく発症予測診断系の開発

Research Project

Project/Area Number 26293122
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

斎藤 嘉朗  国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 関根 章博  千葉大学, 学内共同利用施設等, 教授 (30425631)
中村 亮介  国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
高橋 幸利  独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, 副院長 (70262764)
相原 道子  横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90231753)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywordsゲノム / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements

全国規模での症例収集ネットワーク等を通じて,スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN)の患者試料収集を行った.これまでに解析対象とするラモトリギンに関して,総計で26検体を収集した.これらのSJS/TEN試料に関して、HLA解析およびゲノム網羅的遺伝子多型解析を行い,発症と関連するゲノムマーカーを探索した.HLA解析はHLA-A, -B, -C, -DRB1等を対象にプローブハイブリダイゼーション法にて,ゲノム網羅的な遺伝子多型解析は240万多型を測定しうるDNAチップにて解析し,対照は2800人以上の健常人情報を用いた.引き続き,HLA解析では,4種のHLA型において,多重性補正前に有意差が認められた.また,併用薬要因を加えた関連解析も併せて行い,有望な結果を得られつつある.網羅的解析では,引き続き,p<10-5を示す多型が7種認められた.今後,さらに試料数を増やして多重性補正後にも関連が有意なHLA型・遺伝子多型を絞り込むと共に,患者背景因子等の他の因子を含めて関連解析を行うことが必要である.また,関連性の検証解析の一環として,関連が認められたHLAクラスI分子へのラモトリギンの結合を検討する予定であるが,そのためHLA-B分子の可溶性蛋白質としての発現系構築を,バイオリアクターを用いて行い,高い収率・収量を得る方法を確立した.また相互作用測定のための条件検討も完了した.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

対象とするラモトリギンに対して,SJS/TEN 26症例(その他の薬疹等8例)をこれまでに収集できており,また,遺伝子多型解析および関連解析も順調に遂行することができた.しかし,関連する遺伝子多型については,強く相関する多型が検出されず,ラモトリギンによる重症薬疹発症数自体が減少しているため,さらに期間を延長しての試料収集の継続が必要である.近隣国との連携により,関連候補情報の相互検証も行っており,さらにゲノム情報に加え患者背景を加えた解析も併せて行っている.

Strategy for Future Research Activity

ラモトリギンは本邦におけるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症の被疑薬として,現在,最も発生数が多く,平成27年2月に重篤な皮膚障害に関する安全性速報が発出されるなど,現在最もバイオマーカーの確立が必要な医薬品である.多くの試料数を確保するため,引き続き国内外の関係機関に働きかけていく.

Causes of Carryover

ラモトリギンによる重症薬疹発症数自体が減少しているため,関連する遺伝子多型の同定には,さらに期間を延長しての試料収集の継続が必要であるため.

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の試料収集(謝金),ゲノム解析に用いる.

Research Products

(6 results)

All 2017 2016

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Plasma Lipid Profiling of Patients with Chronic Ocular Complications Caused by Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis.2016

    • Author(s)
      Saito K, Ueta M, Maekawa K, Sotozono C, Kinoshita S, Saito Y.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11 Pages: e0167402

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0167402

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Introduction to the skin as a target for immune-mediated drug hypersensitivity2017

    • Author(s)
      Yoshiro Saito
    • Organizer
      Society of Toxicology, 56th Annual Meeting and ToxExpo
    • Place of Presentation
      USA, Baltimore
    • Year and Date
      2017-03-15
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Genomic biomarkers and patients’ background information for onset of SJS/TEN2017

    • Author(s)
      Yoshiro Saito, Ryosuke Nakamura
    • Organizer
      2nd International Stevens-Johnson Syndrome Symposium
    • Place of Presentation
      Kyoto
    • Year and Date
      2017-01-22
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 医薬品適正使用のためのバイオマーカーおよび薬剤疫学的情報の活用2016

    • Author(s)
      斎藤嘉朗
    • Organizer
      第66回日本薬学会近畿支部大会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2016-10-15
    • Invited
  • [Presentation] バイオマーカー開発の現状と課題2016

    • Author(s)
      斎藤嘉朗
    • Organizer
      第6回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-09-10
    • Invited
  • [Presentation] Biomarker regulation and regulatory sciences in Japan2016

    • Author(s)
      Yoshiro Saito
    • Organizer
      11th International ISSX meeting
    • Place of Presentation
      韓国 釜山
    • Year and Date
      2016-06-14
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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