2017 Fiscal Year Annual Research Report
Basic research for the clinical application of drugs for a life style disease to treat Alzheimer's disease.
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26293168
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山本 浩一 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00528424)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樂木 宏実 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20252679)
沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033)
里 直行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, 部長 (70372612)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / レニンーアンジオテンシン系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では4つの戦略に基づく計画・方法を立案した。戦略1では本研究の基礎であるRAGEリガンドがRAGE-AT1複合体を介してAT1を活性化することを、RAGEリガンドを用いて証明することを目的とした。昨年度までの検討により全容が解明され下記のメカニズムが存在する事が明らかになった。「angiotensin II(AII)によるAT1活性化時には数種類のG蛋白の活性化が同時に生じるが、RAGEリガンドによるAT1活性化時のG蛋白活性化は選択的でありAII刺激時とは異なる。」
戦略2ではRAGEリガンドであるAβがRAGEを介してAT1を活性化することで神経傷害を惹起することを証明することを目的とした。昨年度は遺伝子導入CHO細胞を用いた検討を行い、戦略1で解明したAT1活性化によるG蛋白の選択的活性化がAβにより同様に生じる事を明らかにした。
戦略3ではAβのRAGEを介するAT1活性化がAβの細胞内移行に関与する事を証明することを目的とした。蛍光Aβを用いた実験で、Aβの細胞内移行がRAGE, AT1依存性に生じる事を明らかにした。また、高解像度顕微鏡を用いた細胞膜の観察で、蛍光標識したRAGEとAT1がRAGEリガンド刺激により同時に消失する像を観察する事ができており、今後Aβを用いた実験を施行する予定である。
戦略4ではAβによるRAGE依存性の認知症発症機序にAT1活性化が関与する事を、マウスを用いて証明することを目的とした。AT1欠損/APP23tgマウスとAPP23tgマウスを用いた行動実験を開始しているが、技術的問題により交配計画に遅延が生じたため、結論には至らなかった。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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