2015 Fiscal Year Annual Research Report
マウス肝線維化を抑制する新規インテグリン抗体作用機序解明と治療応用に向けた研究
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26293174
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
横崎 恭之 広島大学, 保健管理センター, 准教授 (80210607)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
茶山 一彰 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (00211376)
正木 崇生 広島大学, 大学病院, 教授 (30397913)
仙谷 和弘 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (30508164)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝硬変 / 腎線維症 / 肺線維症 / 筋線維芽細胞 / インテグリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が世界に先駆けて作製したインテグリン α8β1 阻害抗体 (特願 2011-537260)は、マウスの実験で明瞭な抗線維化作用を示した。肝の胆管結紮と四塩化炭素投与の二つのモデルに加え、肺のブレオマイシン投与モデルでも効果を認め (特願 2012-75147) 臓器の壁を越えた。そこで本抗体の作用対象は各臓器共通で、線維化の基本部分に働く細胞と考え、抗体と「筋線維芽細胞」の関連を検討した。α8鎖は前駆細胞にはなかったが筋線維芽細胞には出現し、また α8β1由来シグナルは筋線維芽細胞に向かう分化を促進した。
それらのことを踏まえて本研究では、医薬への展開の適否を判断すこれまでに、1) 分化促進の機序、2) 臓器を問わない効果、3) ヒトの線維化に外挿できるかを確認した。まず、インテグリンα8β1のTGFβ活性化について検討したところ、活性化は認められるものの、αvβ6の活性化作用に比べるとその程度は弱く、TGFβの関連は強くないように考えられた。また、肝臓、肺につづき腎臓の線維化との関連を検討したところ、腎臓の尿管結紮モデルにおいてをα8β1抗体が線維化を抑制することを認めた。さらに、ヒトの線維化肝におけるα8鎖の発現を観察したところ、正常肝に比べ線維化肝で遺伝子レベル、蛋白レベルともに発現亢進していることを認めた。
これらの結果は、α8β1阻害が組織線維化の抑制に有用であることを示しており、α8β1抗体は医薬として開発するにふさわしいと考えられる。最終年にはα8鎖の遺伝子改変マウスを用いてさらに検討を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的通り、人線維化組織におけるα8の発現変化、腎の線維化に対する効果の2点が確認できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
α8鎖は線維化に重要な役割を果たしているため、同分子のノックアウトマウスにおいては線維化が惹起されない、あるいは程度が抑制されることを確かめる。
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[Journal Article] α8β1 integrin regulates nutrient absorption through an Mfge8-PTEN dependent mechanism2016
Author(s)
Soltani AK, McCarthy DA, McKleroy W, Azary S, Sakuma S, Ha A, Tharp K, Yokosaki Y, Hart D, Stahl A, and Atabai K
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Journal Title
eLife
Volume: 5
Pages: e13063
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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