2014 Fiscal Year Annual Research Report
マイクロRNA-33の恒常性維持における機能解明と疾患治療への応用
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26293186
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00359275)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 貴裕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20565577)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 動脈硬化 / コレステロール / 線維化 / 骨髄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 成体におけるmiR-33aおよび33b個別の役割の解明：a) 栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討；すでに作成済みのmiR-33a欠損マウス、miR-33bノックインマウスを用いて、miR-33aおよびmiR-33bの有無による4種類のマウスの系統を確立した。血中HDL-Cの変化、動脈硬化症、肥満症について検討を続ける。これらマウスの解析によってmiR-33a/b個別の生体での役割が明らかとなる。b)骨髄機能の検討；miR-33欠損マウスにおいてはLy6C high分画の単球が末梢血に出にくいが、骨髄内では末梢血中とは逆にLy6C high monocyteは増加していた。従って、末梢でのLy6C high monocyteの減少は骨髄内の単球の末梢への移送が低下しているためと考えられた。また、骨髄における血球系前駆細胞の解析をフローサイトメトリーにて行い、マイクロRNA-33欠損マウスにおいて造血幹細胞含有分画のLSK細胞および単球・顆粒球系前駆細胞(CMP, GMP)の増加が認められた。骨髄移植を用いて血球系のみマイクロRNA-33の欠損した野生型マウス、および血球系のみ野生型のマイクロRNA-33欠損マウスを作成したところ、骨髄から末梢血への単球輸送の低下は血球系以外の表現型であり、骨髄中での造血幹細胞および単球・顆粒球前駆細胞、単球の増加は血球系の表現型であることが判明した。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明：miR-33floxマウスが確立できたため、線維芽細胞特異的Creマウスと交配を開始した。このマウスにおいて大動脈縮窄モデルを作成する予定である。心臓の線維化における線維芽細胞のmiR-33の役割が明らかとなる。
3.ヒト肝臓サンプルを用いたmiR-33のガイド鎖、パッセンジャー鎖の解析：正常肝臓、NASH肝臓サンプルを収集した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
実験に使用する遺伝子改変動物は予定通りに作成でき、順調に研究は進展している。
1. 成体におけるmiR-33aおよび33b個別の役割の解明：a) 栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討においては、高脂肪負荷、高コレステロール負荷、絶食刺激のどの場合においても興味深い表現型が認められており、今後の研究の進展が大変期待される。b)骨髄機能の検討においては、予定の解析がほぼ終了し、今後は造血幹細胞数に影響を与えると思われる遺伝子群をバイオインフォマティクスによって選別し、上記の表現型のレスキュー実験を行う予定である。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明：miR-33floxマウスと線維芽細胞特異的Creマウスの交配後、大動脈縮窄モデルを作成することで、心臓の線維化における線維芽細胞のmiR-33の役割が明らかとなる。また、肝臓特異的miR-33欠損マウスも作成し、肝細胞でのmiR-33の機能解析を開始する。
3.ヒト肝臓サンプルを用いたmiR-33のガイド鎖、パッセンジャー鎖の解析：正常肝臓、NASH肝臓サンプルは十分収集できたため、解析に移る。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、コレステロール合成の主要な転写因子のSterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2)遺伝子のイントロン16にあるマイクロRNA(microRNA; miRNA; miR)-33(33a)欠損マウスを作成し、これが細胞内コレステロール維持に宿主遺伝子と協調的に働くことを見出した。さらにmiR-33は骨髄での単球増殖に、また末梢組織では線維化を促すという知見を得ている。すなわち、miR-33はコレステロール維持のための'倹約遺伝子'、'防御・修復因子'として働いてきた可能性があるしかしながら、現代ではこれらの作用は動脈硬化や慢性炎症、線維化につながり、不利な面が多い。。今回の研究計画によって、さらに栄養状態の変化に応答して、臓器特異的にmiR-33a/bが働いてきたことが明かとなりつつある。
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| Causes of Carryover |
基金として計上していた予算が一部残った。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に主に消耗品として使用する予定である。
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[Journal Article] MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Cardiomyocytes and High-Fat Diet-Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway2015
Author(s)
Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Watanabe S, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Otsu K, Kita T, Kimura T, Ono K.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 116
Pages: 279-288
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cardiac-specific inhibition of kinase activity in calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase- leads to accelerated left ventricular remodeling and heart failure after transverse aortic constriction in mice.2014
Author(s)
Watanabe S, Horie T, Nagao K, Kuwabara Y, Baba O, Nishi H, Sowa N, Narazaki M, Matsuda T, Takemura G, Wada H, Hasegawa K, Kimura T, and Ono K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e108201
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Effect of Preinfarction Angina Pectoris on Long-term Survival in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Who Underwent Primary Percutaneous Coronary Intervention.2014
Author(s)
Taniguchi T, Shiomi H, Toyota T, Morimoto T, Akao M, Nakatsuma K, Ono K, Makiyama T, Shizuta S, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ando K, Kadota K, Horie M, Kimura T.
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Journal Title
Am J Cardiol.
Volume: 114
Pages: 1179-1186
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-Term Efficacy and SafetyOutcomes After Unrestricted Use of Drug-Eluting Stents in Patients With AcuteCoronary Syndrome.2014
Author(s)
Kawaji T, Shiomi H, Morimoto T, Tamura T, Nishikawa R, Yano M, Tazaki J, Imai M, Saito N, Makiyama T, Shizuta S, Ono K, Kimura T.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 78
Pages: 1628-1635
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evolution in practice patterns and long-term outcomes of coronary revascularization from bare-metal stent era to drug-eluting stent era in Japan.2014
Author(s)
Shiomi H, Morimoto T, Makiyama T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Onodera T, Takatsu Y, Mitsudo K, Kita T, Sakata R, Okabayashi H, Hanyu M, Komiya T, Yamazaki F, Nishiwaki N, Kimura T; CREDO-Kyoto Investigators.
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Journal Title
Am J Cardiol.
Volume: 113
Pages: 1652-1659
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Microrna-33, Located Within Srebf2 Intron, Regulate Fatty Acid Synthesis via Targeting SREBP-1 in vivo2014
Author(s)
Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
Organizer
American Heart Association Annual Scientific Sessions 2014
Place of Presentation
Chicago
Year and Date
2014-11-15 – 2014-11-19
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[Presentation] MicroRNA-33b Knock-in Mice for an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Factor 1 (Srebf1) Exhibit Reduced HDL-C in vivo2014
Author(s)
Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
Organizer
American Heart Association Annual Scientific Sessions 2014
Place of Presentation
Chicago
Year and Date
2014-11-15 – 2014-11-19
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[Presentation] MicroRNA-451 is involved in diabetic cardiomyopathy through suppression of the LKB1/AMPK pathway.2014
Author(s)
Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Kita T, Kimura T, Ono K.
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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[Presentation] Serum HDL-C decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1).2014
Author(s)
Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakano T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Kimura T, Ono K.
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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[Presentation] MicroRNA-33 deficiency reduces atherosclerotic plaque progression in apoE knockout mice.2014
Author(s)
Baba O, Horie T, Ono K, Kuwabara Y, Sowa N, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T.
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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[Presentation] MicroRNA-33, embedded in Srebf2 intron, regulate fatty acid synthesis through targeting SREBP-1 in vivo.2014
Author(s)
Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, YOkode M, Kita T, Kimura T, Ono K. MicroRNA-33, embedded in Srebf2 intron, regulate fatty acid synthesis through targeting SREBP-1 in vivo.
Organizer
9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-09-12 – 2014-09-14
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[Presentation] MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element-binding protein-2 (Srebp2) regulates Srebp1 in vivo2014
Author(s)
Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Hasegawa K, Kume N Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
Organizer
The 18th International Vascular Biology Meeting
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-04-14 – 2014-04-14
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[Presentation] MicroRNA-33 deficiency reduces atherosclerotic plaque progression in apoE knockout mice.2014
Author(s)
Baba O, Horie T, Kuwabara Y, Chujo Y, Watanabe S, Kinoshita M, Horiguchi M, Nakamura T, Chonabayashi K, Hishizawa M, Hasegawa K, Kume N Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
Organizer
The 18th International Vascular Biology Meeting
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2014-04-14 – 2014-04-14
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