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2015 Fiscal Year Annual Research Report

マイクロRNA-33の恒常性維持における機能解明と疾患治療への応用

Research Project

Project/Area Number 26293186
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

尾野 亘  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00359275)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 堀江 貴裕  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20565577)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsマイクロRNA / コレステロール / 線維化 / 骨髄
Outline of Annual Research Achievements

1.生体におけるmiR-33aおよび33b個別の役割の解明:a)栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討:miR-33aおよびmiR-33bの有無による4系統のマウスを確立し、血中脂質の変化を確認した。両者を持つマウスは最も血中HDL-Cが低く、両欠損マウスが最も高値となった。現在動脈硬化症に対する影響を確認すべく、動脈硬化モデルマウスとの交配および骨髄移植実験を行っている。
b)骨髄機能の検討:miR-33欠損マウスの骨髄においては造血幹細胞含有分画であるLin(-),Sca1(+), c-Kit(+)(LSK)細胞および単球・顆粒球系前駆細胞の増加が認められた。またこれはLSK細胞のアポトーシス低下が原因であった。一方、末梢血でのLy6Chigh単球が減少していたが、その原因が、HDL-Cによる単球でのCCR2発現の低下であることを示した。従って、miR-33欠損マウスでの動脈硬化の改善作用は、HDL-C自身、HDL-Cによる単球の遊走低下、ABCA1上昇による単球マクロファージ系細胞における脂質の蓄積の低下の3点があることが明らかとなった。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明:miR-33欠損マウスにおいて大動脈圧負荷モデルを作成すると、心臓の線維化が低下したが、これはABCA1上昇を介して線維芽細胞のラフトの組成が変化し、刺激に対する増殖が低下していることを示した。また、線維芽細胞特異的miR-33欠損マウスを用いた実験においても同様の結果を得た。さらにmiR-33afloxマウスを用いて、臓器ごとの検討を続ける。
3.正常肝臓、NASH肝臓サンプルを用いたmiR-33のガイド鎖、パッセンジャー鎖の解析:RNAオリゴヌクレオチドを用いて定量用の検量線を作成し、正常肝臓においてそれぞれの量を測定した。さらに疾患患者での測定を追加し、病態での作用を明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

予定していた項目については全て順調にデータを得ることができた。1.a)ではさらに褐色脂肪組織におけるmiR-33a/bの役割も明らかとなってきたために、詳細な検討を続けている。2.においても心臓の線維化から、全身の線維化への影響を調べる実験へと進展している。
1.生体におけるmiR-33aおよび33b個別の役割の解明:a)栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討:miR-33aおよびmiR-33bの有無による4系統のマウスを確立し、血中脂質の変化を確認した。現在動脈硬化症に対する影響を確認すべく、動脈硬化モデルマウスとの交配および骨髄移植実験を行っている。さらにmiR-33a/bが褐色脂肪細胞自身、交感神経活性への関与を介して、全身の代謝に影響をおよぼしていることが明らかとなった。臓器特異的遺伝子改変マウス、ウイルスによる局所遺伝子導入を介して詳細な検討を続けている。b)骨髄機能の検討:miR-33欠損マウスの骨髄機能を検討し、miR-33欠損マウスでの動脈硬化の改善作用は、HDL-C自身、HDL-Cによる単球の遊走低下、ABCA1上昇による単球マクロファージ系細胞における脂質の蓄積の低下の3点があることが明らかとなった。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明:miR-33欠損マウスにおいて大動脈圧負荷モデルを作成すると、心臓の線維化が低下した。また、線維芽細胞特異的miR-33欠損マウスを用いた実験においても同様の結果を得ることができ、全身の線維化における検討も開始した。さらにmiR-33afloxマウスを用いて、臓器ごとのmiR-33a/bの働きも検討中である。
3.正常肝臓、NASH肝臓サンプルを用いたmiR-33のガイド鎖、パッセンジャー鎖の解析:疾患患者での測定を追加し、病態での作用を明らかにする予定である。

Strategy for Future Research Activity

1.生体におけるmiR-33aおよび33b個別の役割の解明:a)栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討:miR-33aおよびmiR-33bの有無による4系統のマウスを確立し、血中脂質の変化を確認した。現在動脈硬化症に対する影響を確認すべく、動脈硬化モデルマウスとの交配および骨髄移植実験を行っている。さらにmiR-33a/bが褐色脂肪細胞自身、交感神経活性への関与を介して、全身の代謝に影響をおよぼしていることが明らかとなった。臓器特異的遺伝子改変マウス(交感神経、脂肪組織)、ウイルスによる局所遺伝子導入を介して詳細な検討を続けている。また、糖・脂質の器質の流れについても特に肝臓を中心にメタボローム解析を行い、詳細に検討する。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明:miR-33欠損マウスにおいて大動脈圧負荷モデルを作成すると、心臓の線維化が低下した。また、線維芽細胞特異的miR-33欠損マウスを用いた実験においても同様の結果を得ることができ、全身の線維化における検討を続ける。さらにmiR-33afloxマウスを用いて、臓器ごとのmiR-33a/bの働きも明らかとする予定である。
3.miR-33a/33bの無いiPS細胞の作成及びその解析:ヒトにおけるmiR-33a/33bの役割を明らかにするために、これらの無いiPS細胞を作成し、未分化状態および分化状態(肝臓、神経)での影響を解析し、ヒト生体における役割の解明に向けた研究を展開する。
4.miR-33a/33bを個別に制御できる核酸製剤の作成:miR-33a/33bは3塩基の違いしかなく、これまでそれぞれを個別に制御することは不可能であった。我々はRNA同士の結合が高い合成RNAを用いてそれぞれに特異的な合成核酸を設計することができた。さらに生体での効果を検討していく。

Causes of Carryover

基金助成金のため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

最終年度分と併せて使用予定。

  • Research Products

    (31 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 11 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Mayo Clinic College of Medicine/Washington University School of Medicine/Yale University School of Medicine(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Mayo Clinic College of Medicine/Washington University School of Medicine/Yale University School of Medicine
    • # of Other Institutions
      2
  • [Journal Article] Effects of Age and Sex on Clinical Outcomes after Percutaneous Coronary Intervention Relative to Coronary Artery Bypass Grafting in Patients with Triple Vessel Coronary Artery Disease.2016

    • Author(s)
      Yamaji K, Shiomi H, Morimoto T, Nakatsuma K, Toyota T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Shirai S, Onodera T, Watanabe H, Natsuaki M, Sakata R, Hanyu M, Nishiwaki N, Komiya T, Kimura T.
    • Journal Title

      Circulation.

      Volume: 115 Pages: 020955

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Emerging Novel Biomarkers for Arteriosclerosis Obliterans.2016

    • Author(s)
      Horie T, Kimura T, Ono K.
    • Journal Title

      J Atheroscler Thromb.

      Volume: 23 Pages: 171-172

    • DOI

      10.5551/jat.ED028.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] microRNAs and Cardiovascular Remodeling.2015

    • Author(s)
      Ono K.
    • Journal Title

      Adv Exp Med Biol.

      Volume: 888 Pages: 197-213

    • DOI

      10.1007/978-3-319-22671-2_10.

    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Functions of microRNA-33a/b and microRNA therapeutics.2015

    • Author(s)
      Ono K.
    • Journal Title

      J Cardiol.

      Volume: 67 Pages: 28-33

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jjcc.2015.10.017.

    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Expression Patterns of miRNA-423-5p in the Serum and Pericardial Fluid in Patients Undergoing Cardiac Surgery.2015

    • Author(s)
      Miyamoto S, Usami S, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishiga M, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Wang J, Ueyama K,Kimura T, Ono K.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 10 Pages: e0142904.

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0142904.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] microRNA-33 regulates ApoE lipidation and Amyloid-β metabolism in the brain.2015

    • Author(s)
      Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett J, Restivo J, Rotllan N, Ramírez C, Verghese P, Ihara M, Hoe HS, Esau C, Fernández-Hernando C, Holtzman D, Cirrito J, Ono K, and Kim J.
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 35 Pages: 14717-26

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.2053-15.2015.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] nfluence of Sex on Long-Term Outcomes Afte Implantation of Bare-Metal Stent: A Multicenter Report From the Coronary Revascularization Demonstrating Outcome Study-Kyoto (CREDO-Kyoto) Registry Cohort-1.2015

    • Author(s)
      Yamaji K, Shiomi H, Morimoto T, Toyota T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Shirai S, Kato M, Takatsu Y, Doi O, Kambara H, Suwa S, Onodera T, Watanabe H, Natsuaki M, Kimura T.
    • Journal Title

      Circulation.

      Volume: 132 Pages: 2323-2333

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017168.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] MicroRNAs and High-Density Lipoprotein Cholesterol Metabolism.2015

    • Author(s)
      Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Kimura T.
    • Journal Title

      Int Heart J.

      Volume: 56 Pages: 365-71

    • DOI

      0.1536/ihj.15-019.

    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Long-Term Outcomes After Coronary Stent Implantation in Patients Presenting With Versus Without Acute Myocardial Infarction (an Observation from Coronary Revascularization Demonstrating Outcome Study-Kyoto Registry Cohort-2).2015

    • Author(s)
      Yamaji K, Natsuaki M, Morimoto T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Shirai S, Watanabe H, Shiomi H, Kimura T.
    • Journal Title

      Am J Cardiol.

      Volume: 116 Pages: 15-23

    • DOI

      10.1016/j.amjcard.2015.03.036.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] MicroRNA-133a in the Development of Arteriosclerosis Obliterans.2015

    • Author(s)
      Ono K.
    • Journal Title

      J Atheroscler Thromb.

      Volume: 22 Pages: 342-343

    • DOI

      10.5551/jat.ED006.

    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] High-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Japanese patients after percutaneous coronary intervention: A report from the CREDO-Kyoto registry cohort-2.2015

    • Author(s)
      Izuhara M, Ono K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Nishino T, Kita T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
    • Journal Title

      Atherosclerosis.

      Volume: 242 Pages: 632-8

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.010.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] AHA-JCS Joint Symposium “Functional Importance of Immune Cells in the Heart”  MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Cardiomyocytes and High-Fat Diet-Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway2016

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      第80回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [Presentation] High-density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Outcomes in Japanese Patients after Percutaneous Coronary Intervention from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-22016

    • Author(s)
      Masayasu Izuhara, Koh Ono, Hiroki Shiomi, Takeshi Morimoto, Yutaka Furukawa, Yoshihisa Nakagawa, Satoshi Shizuta, Tomohisa Tada, Junichi Tazaki, Takahiro Horie, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Tomohiro Nishino, Toru Kita, Takeshi Kimura
    • Organizer
      第80回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [Presentation] LincRNAs Regulated by Pressure-overload Induce Hypertrophy in Neonatal Mouse Cardiac Myocytes2016

    • Author(s)
      Yasuhide Kuwabara, Koh Ono, Takahiro Horie, Shin Watanabe, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Osamu Baba, Masayasu Izuhara, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Tetsushi Nakao, Tomohiro Nishino, Yuya Ide, Fumiko Nakazeki, Satoshi Koyama, Toru Kita, Takeshi Kimura
    • Organizer
      第80回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [Presentation] Expression Patterns of miRNA-423-5p in the Serum and Pericardial Fluid in Patients Undergoing Cardiac Surgery.2016

    • Author(s)
      Shunsuke Usami, Shoichi Miyamoto, Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Osamu Baba, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Masataka Nishiga, Masayasu Izuhara, Tetsushi Nakao, Tomohiro Nishino, Yuya Ide, Fumiko Nakazeki, Koji Ueyama, Takeshi Kimura, Koh Ono
    • Organizer
      第80回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-03-18 – 2016-03-20
  • [Presentation] Serum HDL cholesterol decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor1 (Srebf1)2015

    • Author(s)
      Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Sowa N, Nakashima Y, Hakuno D, Kimura T, Ono K
    • Organizer
      American Heart Association Annual Scientific Sessions 2015
    • Place of Presentation
      Orlando, Florida
    • Year and Date
      2015-11-07 – 2015-11-11
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] High-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Japanese patients after percutaneous coronary intervention: A report from the CREDO-Kyoto registry cohort-2.2015

    • Author(s)
      Izuhara M, Ono K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Nishino T, Kita T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2Investigators.
    • Organizer
      American Heart Association Annual Scientific Sessions 2015
    • Place of Presentation
      Orlando, Florida
    • Year and Date
      2015-11-07 – 2015-11-11
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス大動脈縮窄モデルにより増加するlincRNAはマウス心筋細胞において心肥大を誘導する2015

    • Author(s)
      桑原康秀、堀江貴裕、馬場理、出原正康、宇佐美俊輔、西賀雅隆、西野共達、北徹、木村剛、尾野亘
    • Organizer
      第19回 日本心不全学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2015-10-22 – 2015-10-24
  • [Presentation] microRNA-33a/bの脂質代謝における働き2015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      動脈硬化Update 2015
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-09-05 – 2015-09-05
    • Invited
  • [Presentation] Organ memory achieved by the interaction of miR-33a/b and SREBP2/12015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      “臓器の記憶”国際シンポジウム2015
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-08-23 – 2015-08-23
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MicroRNA-451 Aggravates Lipotoxic Cardiomyopathy through Suppression of the LKB1/AMPK Pathway.2015

    • Author(s)
      Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Osamu Baba, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
    • Organizer
      Basic Cardiovascular Sciences 2015
    • Place of Presentation
      New Orleans, Louisiana, USA
    • Year and Date
      2015-07-13 – 2015-07-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 医学・薬学ジョイントシンポジウム 心血管疾患の創薬分子標的と再生・発生2015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      第1回J-ISCP学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-06-21 – 2015-06-22
    • Invited
  • [Presentation] 脂質代謝を起点としたmicroRNA-33a/bの作用の解明2015

    • Author(s)
      尾野 亘、堀江貴裕、桑原康秀、馬場 理、西野共達、中尾哲史、西賀雅隆、木村 剛
    • Organizer
      生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御「転写代謝システム」 平成27年度 領域班会議
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-06-14 – 2015-06-16
  • [Presentation] microRNA-33a/bによる細胞・臓器レベルの脂質代謝制御機構2015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2015-05-23 – 2015-05-23
    • Invited
  • [Presentation] ①プレナリーセッション: Future Perspective in Atherosclerosis Research: Seeking for Novel Therapeutic Targets against Cardiovascular Diseases ‘miR-33a/b as novel therapeutic targets for the treatment of cardiovascular diseases’2015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Organizer
      第79回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場 大阪
    • Year and Date
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [Presentation] MicroRNA-451 is Involved in Diabetic Cardiomyopathy through LKB1/AMPK Pathway2015

    • Author(s)
      Kuwabara Y, Ono K, Horie T, Baba O, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kita T, Kimura T
    • Organizer
      第79回日本循環器学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場 大阪
    • Year and Date
      2015-04-24 – 2015-04-26
  • [Presentation] SREBP-2,-1のイントロン性microRNA-33,-33bの脂質代謝における制御機構の包括的解明2015

    • Author(s)
      堀江貴裕
    • Organizer
      第11回榊原記念研究助成 研究成果発表会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-18 – 2015-04-18
  • [Presentation] microRNA-451はLKB1-AMPK経路を抑制することで、ラット心筋細胞において細胞障害を、生体においては高脂肪食誘導性心肥大を誘導する2015

    • Author(s)
      桑原康秀、堀江貴裕、馬場理、出原正康、宇佐美俊輔、中尾哲史、西賀雅隆、西野共達、北徹、木村剛、尾野亘
    • Organizer
      第52回 日本臨床分子医学会学術集会
    • Place of Presentation
      みやこめっせ 京都
    • Year and Date
      2015-04-10 – 2015-04-11
  • [Book] 「生活習慣病とmiRNA」 実験医学 ノンコーディングRNAテキストブック2015

    • Author(s)
      尾野 亘
    • Total Pages
      251
    • Publisher
      羊土社
  • [Remarks] 心血管疾患分子機構解明グループ

    • URL

      http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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