2016 Fiscal Year Annual Research Report
Therapy development for neuromuscular degeneration in motor neuron diseases
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26293206
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20148315)
近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527)
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 運動ニューロン / 球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化症 / Aktシグナル / DNAメチル化 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SBMAマウスモデル脊髄および骨格筋における分子シグナル異常について、とくにAktシグナルに注目して解析を行なった。その結果、SBMAマウスモデルの脊髄では運動症状発症前である6週齢の時点からAktのリン酸化障害が生じていることが明らかとなった。一方、骨格筋では6週齢の時点ではむしろAktシグナルは亢進しており、進行期である13週齢になると脊髄同様低下することが示された。C2C12およびNSC34の各々に変異アンドロゲン受容体を強制発現させて、それらにAkt賦活剤であるsc79を投与すると、いずれの細胞系においても細胞活性が改善することが示され、AktはSBMAの神経・筋病態に対して防御的に作用することが明らかとなった。マウス個体レベルでは、病態初期には神経におけるAktの活性低下を骨格筋におけるAktの活性亢進が代償している可能性があり、進行に伴い骨格筋における代償作用が低下して神経変性が進行することが示唆された。SBMAの病態におけるエピジェネティクス異常の関与を明らかにするため、SBMAマウスモデルにおけるDNAメチル化レベルの変化を解析した。その結果、SBMAマウス脊髄運動ニューロンではDNAメチル化酵素であるDNMT1の発現が亢進しており、同様の変化がNSC34に変異アンドロゲン受容体を強制発現した系でも認められた。DNMT1の阻害剤であるRG108 をマウスに脳室内投与したところ、マウスの運動機能や寿命が改善し、病理学的にDNMT1の発現抑制が認められた。NSC34に変異アンドロゲン受容体を強制発現した系でも、同様にRG108による細胞しよく成功かが認められた。以上から、SBMAにおける神経変性の病態にはDNAメチル化亢進が寄与しており、DNAメチル化阻害剤が新規治療薬の候補となり得る可能性が示された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Correlation of insulin resistance and motor function in spinal and bulbar muscular atrophy.2017
Author(s)
Nakatsuji H, Araki A, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Inagaki T, Suzuki K, Banno H, Suga N, Okada Y, Ohyama M, Nakagawa T, Kishida K, Funahashi T, Shimomura I, Okano H, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Decreased Peak Expiratory Flow Associated with Muscle Fiber-Type Switching in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy.2016
Author(s)
Yamada S, Hashizume A, Hijikata Y, Inagaki T, Suzuki K, Kondo N, Kawai K, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Hirakawa A, Koike H, Halievski K, Jordan CL, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11(12)
Pages: e0168846
DOI
Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice.2016
Author(s)
Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 35236
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Exosome secretion is a key pathway for clearance of 1 pathological TDP-43.2016
Author(s)
Iguchi Y, Eid L, Parent M, Soucy G, Bareil C, Riku Y, Kawai K, Takagi S, Yoshida M, Katsuno M, Sobue G, Julien JP.
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Journal Title
Brain
Volume: 139(Pt 12)
Pages: 3187-3201
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Impaired muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy.2016
Author(s)
Hijikata Y, Katsuno M, Suzuki K, Hashizume A, Araki A, Yamada S, Inagaki T, Iida M, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Mano T, Hirakawa A, Adachi H, Watanabe H, Yamamoto M, Sobue G.
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Journal Title
Ann Clin Transl Neurol.
Volume: 3(7)
Pages: 537-546
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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