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2014 Fiscal Year Annual Research Report

アストロサイト異常に着目した遺伝性・孤発性ALSの病態解明

Research Project

Project/Area Number 26293208
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小峯 起  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywords神経変性疾患 / アストロサイト
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アストロサイトの分子病態の解明と治療標的の同定を目指して、申請者が既に同定したTGF-β経路を標的とした候補分子アプローチとALS病因遺伝子の発現をアストロサイト特異的に制御できるマウスを用いた網羅的解析により遺伝性・孤発性ALSの双方の病態に関わる鍵分子を同定し、アストロサイトを標的としたALSの治療法開発を目指す。今年度は、以下の研究成果を得た。
変異SOD1G93Aマウス脊髄でTGF-β1 mRNAの発現が上昇し、ALS患者由来の脊髄アストロサイトにおけるTGF-βタンパク質の発現が上昇することを見いだした。また、アストロサイト特異的にTGF-β1を過剰発現するALSマウス(SOD1G93A/TGF-β1マウス)では、SOD1G93Aマウスと比べて、その疾患進行が加速して平均寿命が短縮すること、SOD1G93Aマウスの内在性TGF-β1の遺伝子発現量は、生存期間と逆相関していることを見いだした。さらに、SOD1G93A、SOD1G93A/TGF-β1マウス由来のグリア混合初代培養細胞と末梢血単核細胞の共培養系を用いた実験で、SOD1G93A/TGF-β1マウス由来のグリア環境では、末梢血由来のリンパ球が減少し、グリア細胞が産生する神経栄養因子IGF-1の発現が低下した。従って、TGF-β1は、グリア細胞とTリンパ球による神経保護環境を抑制することでALSマウスの進行を加速することが考えられた。これらの知見をふまえた実験的治療として、TGF-βシグナル阻害剤の投与を発症後のSOD1G93Aマウスに投与するとその生存期間が延長することを見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今年度は、既に同定しているアストロサイト由来の分子を標的とした実験的治療を開始したが、動物飼育室の移転により実験が遅延している。

Strategy for Future Research Activity

実験動物、研究環境の整備につとめ、効率よく研究をすすめるように配慮したい。

Causes of Carryover

実験動物飼育施設の改修のため、動物飼育スペースに制約が発生し、十分な個体数が得られなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

来年度は、改修が終了する予定であるため、実験動物について十分な個体数を確保し効率よく研究をすすめる予定である。次年度使用額は、動物飼育経費や付随する実験消耗品費用に充当する予定である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2014 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system.2014

    • Author(s)
      WATANABE Seiji, AGETA-ISHIHARA Natsumi, NAGATSU Shinji, TAKAO Keizo, KOMINE Okiru, ENDO Fumito, MIYAKAWA Tsuyoshi, MISAWA Hidemi, TAKAHASHI Ryosuke, KINOSHITA Makoto, YAMANAKA Koji
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 7 Pages: 62

    • DOI

      doi:10.1186/s13041-014-0062-1

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cystatin C protects neuronal cells against mutant copper-zinc superoxide dismutase-mediated toxicity.2014

    • Author(s)
      WATANABE Seiji, HAYAKAWA Tomoyo, Wakasugi Keisuke, YAMANAKA Koji
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 5 Pages: e1497

    • DOI

      doi:10.1038/cddis.2014.459

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ALS mice by interfering with neuroprotective functions of microglia and T cells2014

    • Author(s)
      Fumito Endo et al.
    • Organizer
      25th International symposium on ALS/MND
    • Place of Presentation
      ブリュッセル(ベルギー)
    • Year and Date
      2014-12-06 – 2014-12-08
  • [Presentation] Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with neuroprotective functions of microglia and T cells2014

    • Author(s)
      Fumito Endo et al.
    • Organizer
      9th Brain Research Conference-Neuroprotection
    • Place of Presentation
      ワシントンD.C.(米国)
    • Year and Date
      2014-11-13 – 2014-11-14
    • Invited
  • [Presentation] 神経変性疾患ALSにおける自然免疫機構の役割2014

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における神経炎症2014

    • Author(s)
      遠藤史人、山中宏二
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      2014-05-24 – 2014-05-24
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における細胞群特異的病態の解明2014

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      2014-05-23 – 2014-05-23
    • Invited
  • [Book] 遺伝子医学MOOK26 脳内環境ー維持機構と破綻がもたらす疾患研究2014

    • Author(s)
      小峯起、山中宏二
    • Total Pages
      84-89
    • Publisher
      メディカルドゥ
  • [Remarks] 山中宏二研究室 名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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