肺癌の新しい癌化機構の解明と治療法確立に向けた基礎的研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293318
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 三好 新一郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00190827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30397880) ; 宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890) ; 山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733) ; 佃 和憲 岡山大学, 大学病院, 講師 (20346430) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840) ; 片山 博志 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (90713975)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肺癌 / HER2 / 遺伝子変異

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度は、我々が同定した新規HER2膜貫通領域の変異 (V659E, G660D) に加えて、HER2キナーゼ領域の変異 (A775insYVMA, G776VC, G776LC, P780insGSP) を正常気管支上皮細胞 (BEAS-2B) に導入したところ、HER2および下流シグナルのリン酸化を認め、また、Afatinibによってこれらのリン酸化が抑制された。HER2増幅を認める肺癌細胞株も使用してAfatinibの抗腫瘍効果を検討したところ、細胞増殖が抑制された。これらの結果から、HER2変異や増殖を伴う肺癌でのAfatinibの抗腫瘍効果が示唆された。これらの成果は学会発表および論文発表している。
また、肺癌におけるHER2異常の意義について検討を進めた結果、CK19がHER2に結合し、HER2を活性化していることを同定した。CK19についてさらに解析を進めており、一部の結果は学会発表している。
ヒト野生型および変異型HER2を有するノックインマウスの作成については、現在F2世代を作成中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

変異型HER2の導入による下流シグナルの変化およびAfatinibの効果を示すことができた。また、HER2増幅を認める肺癌においてもAfatinibの抗腫瘍効果を示すことができた。これらの成果を学会・論文発表により社会に発信した。HER2とCK19の関連について新しい知見を得た。またノックインマウスの作成はF2マウスの作成が進んでいる。以上より、研究は概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

HER2とCK19の関連について、細胞実験だけでなく、臨床検体における検討も進める。
全身性にHER2を誘導するマウスを作成し、肺癌および他臓器癌が発症するか検討する。

Causes of Carryover

物品の購入において当初の見込みよりもやや安く購入出来た結果、694円の未使用額が残った。少額であるためこれ以上の物品購入は困難であった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に繰り越して物品購入に充てる。

Research Products

• [Journal Article] Antitumor effect of afatinib, as a human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapy, in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations (2016)
  • Author(s): Ken Suzawa, Shinichi Toyooka, Masakiyo Sakaguchi, Mizuki Morita, Hiromasa Yamamoto, Shuta Tomida, Tomoaki Ohtsuka, Mototsugu Watanabe, Shinsuke Hashida, Yuho Maki, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda and Shinichiro Miyoshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 107 Pages: 45-52
  • DOI: 10.1111/cas.12845.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Cytokeratin 19 binds to HER2 and activates HER2 and its downstream signaling (2016)
  • Author(s): Tomoaki Ohtsuka, Masakiyo Sakaguchi, Shuta Tomida, Hiromasa Yamamoto, Katsuyoshi Takata, Shinsuke Hashida, Mototsugu Watanabe, Ken Suzawa, Yuho Maki, Junichi Soh, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • Organizer: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Maui, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HER2関連肺癌に対するアファチニブの抗腫瘍効果 (2015)
  • Author(s): 諏澤 憲，豊岡 伸一，大塚 智昭，渡邉 元嗣，橋田 真輔，牧 佑歩，山本 寛斉，宗 淳一，岡田 真典，伊賀 徳周，三好健太郎，杉本誠一郎，山根 正修，大藤 剛宏，三好新一郎
  • Organizer: 第58回関西胸部外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-13
• [Presentation] Identification of a novel binding protein playing a critical role in HER2 activation in lung cancer cells (2015)
  • Author(s): Tomoaki Ohtsuka, Masakiyo Sakaguchi, Katsuyoshi Takata, Shinsuke Hashida, Mototsugu Watanabe, Ken Suzawa, Yuho Maki, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-tumor effect of afatinib, an irreversible EGFR/HER2 dual inhibitor, in lung cancers harboring HER2 oncogene (2015)
  • Author(s): Ken Suzawa, Shinichi Toyooka, Masakiyo Sakaguchi, Tomoaki Ohtsuka, Mototsugu Watanabe, Shinsuke Hashida, Yuho Maki, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research