2016 Fiscal Year Annual Research Report
Screening of NF-kappa B inhibitors having new core structure and application to aggressive cancer treatment
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26350975
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須貝 威 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60171120)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | NF-kappa B / 阻害剤 / スクリーニング / 分子デザイン / がん / 転移 / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん・白血病や難治性炎症疾患に対する副作用の少ない分子標的医薬が求められている。そして私たちはNF-kappa B阻害剤DHMEQを分子デザインにより発見し、その作用機構を明らかにするとともにがん・白血病を含む数十の疾患動物モデルで、顕著な抑制作用があることを示した。しかし、この化合物は血液中で不安定という短所がある。そこで本研究では、より安定で新しい骨格のNF-kappa B阻害剤を天然物スクリーニングおよびDHMEQの一部骨格を利用した分子デザインから探索した。その結果、微生物からのスクリーニングで、既知フラボンのquercetinとdaidzeinが見出され、さらに研究室の新規フラボンライブラリーから植物由来desmalがNF-kappa B阻害剤であることがわかった。desmalはマクロファージ細胞においてLPS誘導NO産生を阻害し、ヒト卵巣がん細胞においては細胞遊走と浸潤を阻害した（論文は発表済み）。一方、DHMEQのNF-kappa B阻害機構として、p65, p50, RelBなどの特異的cysteine SHに共有結合してDNA結合能を阻害することが知られている。そこで、SHが結合するepoxideのかわりにexomethylene carbonylを導入した、骨格の異なるDHMEQ誘導体SEMBLをデザインして合成した。SEMBLはDHMEQと同等のNF-kappa B阻害活性を示し、培養細胞においては、より強くNF-kappa Bを阻害し、下流のiNOS発現、NO産生、各種サイトカイン分泌を阻害した。卵巣がん細胞においては、より強く遊走と浸潤を阻害した。さらにSEMBLは水溶液中ではDHMEQより高い安定性がみられた（論文発表済み）。そのほか、先行しているDHMEQの多くの抗がん活性・抗転移・抗炎症活性を培養細胞と動物実験で示した。
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| Remarks |
愛知医科大学HPから分子標的医薬寄附講座に入ると講座の紹介、論文発表などの詳細が示される。梅澤ラボ・チャンネルは研究対象の天然生理活性物質探索の方法やDHMEQ生物活性の紹介などが記載されている。
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Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Rational design, synthesis and in vitro evaluation of novelexo-methylene butyrolactone salicyloylamide as NF-κB inhibitor2017
Author(s)
K. Sidthipong, J. Ma, W. L. Yu, Y. F. Wang, S. Kobayashi, S. Kishino , N. Koide, T. Yokochi, K. Kato, S. Okada and K. Umezawa
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett. 27: 562-566, 2017.
Volume: 27
Pages: 562-566
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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