2016 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of brian amyloid deposition by angiotensin receptor type Ia
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26430057
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
鄒 鶤 岩手医科大学, 薬学部, 講師 (40450837)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド / アンギオテンシン受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)では、脳内アミロイドβ蛋白(Aβ)蓄積の機構の解明が重要な課題となっている。高血圧症、特に中年期の高血圧症はADの危険因子とされており、臨床疫学研究では降圧剤投与が認知障害の発症を抑制という結果が報告されている。しかし、一部の降圧剤は、ADの発症を増悪するとの報告もある。我々は、血圧調節に重要なアンギオテンシン変換酵素 (ACE) が、毒性の強いAβ42をAβ40に変換する活性 (Aβ変換活性) を有することを明らかにした。また、新たにアンギオテンシン受容体タイプIa (AT1a) の欠損は、脳内Aβ蓄積を顕著に抑制することを明らかにしている。
我々は、AT1aノックアウトマウス脳のAβ沈着を解析した。その結果、AT1aノックアウトマウス脳では、Aβ沈着が著しく減少していることが明らかとなった。さらに、AT1a欠失細胞を用いてAβ産生能を解析した結果、AT1a欠失細胞では、Aβ産生が著しく低下していることが明らかとなった。したがって、脳内Aβ沈着の減少は、AT1a欠失によってAβ産生能が低下したためと考えられた。次に、Aβ産生低下の機構を明らかにするため、Aβ産生に必要なγセクレターゼ活性を担うプレセニリン (PS) 複合体 (PS複合体) の解析を行った。PS複合体は、少なくとも４つの膜蛋白 [PS、ニカストリン (NCT)、APH-1、PEN-2]からなるが、興味深いことに、AT1a欠失脳や欠失細胞では、APH-1やPEN-2の量が減少し、γセクレターゼの量が減少していることが明らかとなった。これらの結果は、AT1aがγセクレターゼ産生を制御し、Aβ産生量を制御していると考えられた。また、AT1aは、PI3kinase経路を介してAβ産生量を制御していることも明らかとなった。さらに、我々は、臨床に使用されている数種類のARBをhAPP/AgtrIa+/+、hAPP/AgtrIa+/-ならびにhAPP/AgtrIa-/-マウス胎児線維芽細胞に添加し、Aβ40、Aβ42およびAβ43の産生が変化するか否かを検討した。
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