2016 Fiscal Year Annual Research Report
Nobel signaling mechanisms for insulin-dependent glucose uptake in skeletal muscle
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26440103
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
佐藤 孝哉 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (20251655)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 延之 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (20610504)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | インスリン / 骨格筋 / 糖取り込み / 細胞内シグナル伝達 / GTP結合タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨格筋におけるインスリン応答性の糖取り込みは、糖輸送担体GLUT4の細胞内小胞から細胞膜への移行を介して行われる。我々は、このシグナル伝達系において、Rhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質であるRac1が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。しかし、Rac1がインスリン刺激に応答して活性化されるメカニズムには、いまだに不明の点が多い。以前の研究から、インスリン刺激によってRac1が活性化される際に、その上流でホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）とタンパク質キナーゼAkt2が重要な役割を果たしていることが示されている。また、筋芽培養細胞株であるL6細胞において、Akt2の下流でグアニンヌクレオチド交換因子FLJ00068がRac1を直接制御していることが示唆されてきた。そこで、今年度は、マウス骨格筋を用いてFLJ00068の機能解析を進めた。従来困難であった、骨格筋へのsiRNAの導入によるFLJ00068の発現抑制に成功し、上流からの刺激に応答したRac1の活性化やGLUT4の細胞膜への移行に対するFLJ00068の発現抑制の効果を検討した。その結果、インスリン刺激やPI3KおよびAkt2の恒常的活性型変異体の異所性発現により誘導されるGLUT4の細胞膜への移行は、FLJ00068の発現抑制によって完全に抑制された。一方、インスリン刺激やPI3KおよびAkt2の恒常的活性型変異体の異所性発現により誘導されるRac1の活性化も、FLJ00068の発現抑制によって完全に抑制された。以上の結果より、FLJ00068が、骨格筋におけるインスリン応答性糖取り込みシグナル伝達系でのRac1の活性化を制御していることが、マウス生体レベルにおいて示された。
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