2015 Fiscal Year Research-status Report
構造解明と構造活性相関研究を指向したCJ-12,950の収束的合成法の開拓
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26460003
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
杉本 健士 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (60400264)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | CJ-12,950 / 不斉合成 / マクロラクトン / 閉環メタセシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成２６年度に、CJ-12,950の想定ジアステレオマーのうちの一つを立体選択的に構築する合成経路を開拓すべく、CJ-12,950を２つのキラルフラグメントおよびオキシムエーテル側鎖を持つcis-エナミド側鎖に逆合成し研究を進め、シャープレスの不斉エポキシ化、ケックの不斉アリル化、ジェイコブセンのエポキシド不斉開環反応等を用いて、CJ-12,950の合成に必要な２つのキラルフラグメントを立体選択的に構築する経路を確立できた。得られたこれらのフラグメントをエステル交換反応によって結合し、Zhan触媒を用いた閉環メタセシス反応を行うことでCJ-12,950の大きな特徴となるマクロラクトン骨格を７０％程度の収率にて構築した。成績体のエポキシドに関する立体化学については未解明のままとなっているが、m-CPBAを用いた単純な酸化条件によってマクロラクトン上の二つのオレフィンのうち、所望のオレフィンを化学選択的および立体選択的にエポキシ化した。高井―内本オレフィン化の条件を適用し、最後のフラグメントとなるエナミド側鎖の導入の足がかりとなるtrans-ヨウ化ビニル基の構築を行った。これと並行してオキシムエーテル側鎖を有するcis-エナミド側鎖の立体選択的な構築法について検討を行い、収率こそ低いものの、目的のcis配置をもつアミド側鎖を高い立体選択性にて得られる方法を確立していた。
計画２年目となる平成２７年度は、銅触媒を用いたカップリング反応によるアミド側鎖の導入について、モデル基質を用いた検討を重点的に行った。その結果、モデル基質へのエナミド側鎖の導入に良好な条件を見いだすことには成功したが、多官能性の実際の基質では、成績体の分解を引き起こすが判明したため、温和な条件下進行する新たなカップリング反応の探索を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
CJ-12,950の想定ジアステレオマーの全合成まで、あと二段階まで迫っているが、多官能性の構造を有するフラグメントのエナミドとのカップリングは、計画当初の予想通り、難航している。ただ、着実に各フラグメントの合成経路についてのブラッシュアップは進んでいるため、本年度の達成度は６割程度と考えている。立体化学の決定に重要な中間体については、結晶性誘導体は得られるもののX線結晶構造解析に適用できる単結晶の生成に至っておらず、マクロラクトン上のエポキシドの立体化学については未解明であるため、最終年度となる次年度に、カップリング反応とX線結晶構造解析によって、現在合成中のジアステレオマーの構造を確定するとともに、天然体の構造決定を達成する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終フラグメントのカップリングには、ロジウム触媒を用いたビニルホウ素のアミド化を適用する計画に変更し、条件の最適化に取り組んでいるため、最適条件を見いだした後、脱保護を行い、CJ-12,950の想定ジアステレオマーの不斉全合成を達成する。今後の最優先課題は、これらの反応を進行させる条件を見いだすことと、重要中間体のX線結晶構造解析により、エポキシドの立体化学を明らかとすることである。天然物の機器分析データと良い一致が見られれば、構造確定を行った旨、公表する予定である。機器分析データと一致しなければ、考えられるジアステレオマーを合成し、CJ-12,950の真の構造を速やかに明らかとする。また、合成した多様なジアステレオマーに関しても、生理活性試験を行い、ファルマコフォアの探索を行い、これを基盤として、さらに活性の高い化合物の探索を目指し、人工誘導体の合成を進める予定である。
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[Presentation] Synthetic studies toward (+)-CJ-12,950 for the stereochemical assignment and structure activity relationship studies2015
Author(s)
Oguma, Y.; Yamagishi, T.; Yamamoto, N.; Shinoda, S.; Sugimoto, K.; Toyooka, N.; Minato, D.; Matsuya, Y.
Organizer
2015 International Congress of Pacific Basin Societies
Place of Presentation
Hawaii Convention Center他 (Hawaii, USA)
Year and Date
2015-12-15 – 2015-12-20
Int'l Joint Research
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