2016 Fiscal Year Annual Research Report
Design and synthesis of iminosugar-based pharmacological chaperone as a structure stabilizing agent for mutation enzyme
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26460143
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
加藤 敦 富山大学, 附属病院, 准教授 (60303236)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935)
広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
足立 伊左雄 富山大学, 附属病院, 教授 (30151070)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | リソソーム病 / グリコシダーゼ / イミノ糖 / シャペロン / フォールディング / テイ-サックス病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究において克服すべき課題は、β-hexosaminidase Aの活性中心近傍の環境を理解し、酵素の安定化を高める実用的なシャペロン化合物を見いだすことである。今年度は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンとイミノ糖の母核環構造を４員環から6員環まで変化させ、その変化に伴うHexA酵素親和性の変化について網羅的に調査を行った。このうちアセタミド基を有するピペリジン型イミノ糖DNJNAcおよびDNJNAcは、HexAに対しIC50値2.9 μMおよび1.8μMの値を示した。一方、環内の炭素原子を１つ減らしたLABNAcおよびXYLNAcではIC50値が5.9 μMおよび4.5μMと若干低下し、更に炭素原子を１つ減らしたAzetidine NAcでは358 μMと著しい活性の低下が認められた。これらの結果から、アセトアミド型イミノ糖に関しては、基質構造を擬態したピペリジンが最も適切であり、環サイズを縮小したアゼチジンでは親和性を失うことが明らかになった。次にメチルアミド型イミノ糖について同様に試験したところピロリジンアミド型のイミノ糖に非常に強力な阻害活性が認められ、先のアセトアミド型イミノ糖の実験で最も強い活性を示したDGJNAc比べ約60倍程度活性が増強されることが明らかになった。そこで、今回得られたピロリジンアミド型イミノ糖を親化合物とし、環内の窒素原子にエチルカルボン酸、ヒドロキシエチル、n-ブチルの各置換基の導入し、更なる活性の向上を試みた。しかしながら、いずれの化合物も親化合物と比べ約５倍程度の活性低下が認められた。また、ドッキングシミュレーションにより環構造を４員環から6員環まで変化させたメチルアミド型イミノ糖のコンフィグレーションを比較した結果、これらは非常に良い相同性を有していることも明らかになった。
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[Journal Article] Epimerization of C5 of an N-hydroxypyrrolidine in the synthesis of swainsonine related iminosugars.2016
Author(s)
Qian, B.-C., Kamori, A., Kinami, K., Kato, A., Li, Y.-X., Fleet, G. W. J., Yu, C-.Y.
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 14(19)
Pages: 4488-4498
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Concise synthesis of calystegine B2 and B3 via intramolecular Nozaki-Hiyama-Kishi reaction.2016
Author(s)
Wang, H.Y., Kato, A., Kinami, K., Li, Y.-X., Fleet, G.W.J., Yu, C.-Y.
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 14 (21)
Pages: 4885-4896
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] First total synthesis of (+)-broussonetine W: Glycosisdase inhibitory activities of natural product & analogs.2016
Author(s)
Song. Y.-Y., Kinami, K., Kato, A., Jia, Y.-M., Li, Y.-X., Fleet, G. W. J., Yu, C.-Y.
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 14 (22)
Pages: 5157-5174
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 3-Azidoazetidines as the first scaffolds for β-amino azetidine carboxylic acid peptidomimetics: azetidine iminosugars containing an acetamido group do not inhibit β-N-acetylhexosaminidases2016
Author(s)
Liu, Z., Jenkinson, S. F., Kato, A., Nakagawa, S., Wormald, M. R., Yu, C.-Y., Fleet, G. W. J.
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Journal Title
Tetrahedron Asymm.
Volume: 27(17-18)
Pages: 872-881
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Structural essentials for β-N-acetylhexosaminidase inhibition by amides of prolines, pipecolic and azetidine carboxylic acids.2016
Author(s)
Glawar, A. F. G., Martinez, R. F., Ayers, B. J., Hollas, M. A., Ngo, N. Nakagawa, S., Kato, A., Butters, T. D., Fleet, G. W. J., Jenkinson, S. F.
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 14 (44)
Pages: 10371-10385
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Strategy for designing selective α-L-rhamnosidase inhibitors: Synthesis and biological evaluation of L-DMDP cyclic isothioureas.2016
Author(s)
Miyawaki, S., Hirokami, Y., Kinami, K., Hoshino, M., Minehira, D., Miyamoto, D., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Adachi, I., Kato, A.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 25 (1)
Pages: 107-115
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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