天然由来抗生物質をシード化合物とした新規抗生物質の創薬研究

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460162
• Research Institution: Osaka Ohtani University
• Principal Investigator: 広川 美視 大阪大谷大学, 薬学部, 准教授 (40454582)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 多剤耐性菌 / 抗生物質 / リューロムチリン / 創薬研究

Outline of Annual Research Achievements

黄色ブドウ球菌感受性菌だけでなく多剤耐性菌に有効かつ交叉耐性のない新規抗菌薬の創製を目指し，既存の医薬品とは大きく異なる構造である5-6-8員環縮合構造を持つ三環系ジテルペノイド・リューロムチリンをシード化合物として，独自の着想をもとに分子設計を行い，高い水溶性を持ちかつ強い抗菌活性を示す化合物を見出している．さらに新規医薬品として開発可能な魅力的な化合物を見出すべく，新規リューロムチリン誘導体の合成及びその抗菌活性を評価した．
新規化合物は，昨年に引き続きスペーサー部位をピペラジンとし，プリン環とはメチレンを介してカルバメート結合を形成したタイプの化合物を中心に構成展開した．プリン環には，市販品もしくは市販品から合成したヘテロ環を導入し最終化合物へと誘導した．さらに今年度は，昨年強い活性を示した化合物において，プリン環に導入したヘテロ環の光学異性体の合成を行い光学異性体間におけるin vitro抗菌活性並びにin vivo抗菌効果を比較検討した．また，ピペラジン環に置換基を導入した化合物やムチリン環のビニル基を変換した化合物の合成にも着手し最終化合物の合成に成功している．
得られた新規化合物のin vitro抗菌活性を評価し，活性の強い化合物のおいてin vivo抗菌効果を評価したところ，黄色ブドウ球菌及び多剤耐性菌に同等に強い抗菌活性を示し，かつ黄色ブドウ球菌に感染させたカイコによる治癒効果の測定においても強い治癒効果が見られ，体内動態を示す指標であるED50/MIC値が10以下の化合物を複数見出せている．これら基本的条件をクリアした化合物は，有望化合物として期待でき，薬物動態や安全性等の次なる評価へ進められるのではないかと考えている．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通りに新規リューロムチリン誘導体の合成を行い，黄色ブドウ球菌だけでなく多剤耐性菌にも有効であり，比較的良好な体内動態を示し，かつ治癒効果のある化合物の合成に成功している点で，初期の目的を達成していると考える．さらに，今回強い活性を示した化合物の光学異性体を合成したところ，光学異性体間において，in vitro抗菌活性に差はないが，in vivo抗菌効果に大きな差があることが判明した．今後，新規化合物の合成において，また，作用機序を解明する上で非常に興味深い情報を得ることができたと考える．
化合物の合成面において，評価に必要な量を合成する上では大きな問題ではないが，プリン環に導入する側鎖の選択性の問題を解決するには至っておらず，さらなる検討が必要という点においては遅れていると判断する．

Strategy for Future Research Activity

新規合成化合物の抗菌活性評価を外部機関に依頼しており，その結果が得られ次第この研究課題の成果をまとめ報告する予定である．ただし，特許取得の可能性があるため，成果報告書の公表延期申請を行う可能性がある．

Causes of Carryover

合成した新規化合物の抗菌活性評価は，黄色ブドウ球菌感受性菌に対するin vitro活性評価を行った後，強い活性を示した化合物において多剤耐性菌に対する抗菌活性及び臨床分離株の黄色ブドウ球菌感受性菌を使用したin vivo活性評価を外部機関に依頼している．評価結果が得られるまでに3か月以上要するため年度末に間に合わなかった．

使用計画
抗菌活性評価外部委託金（その他　86.5万円）