Investigation in mechanism and therapeutic strategy into vulnerability to mood disorder after exposure to stress in the stage of neuro-development of mice

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460240
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 鍋島 俊隆 藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 客員教授 (70076751)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 幼若期 / 社会的敗北ストレス / 遺伝子発現解析 / モノアミン作動性神経系 / グルタミン酸作動性神経系 / エピジェネティック制御機構

Outline of Annual Research Achievements

幼児・学童期において問題視されている，いじめ、心理社会的ストレスを想定した社会的敗北ストレスを幼若期マウスに負荷し，モデル動物を作製した。作製したモデル動物を用いて，幼児・学童期における心理社会的ストレスによる発達障害や気分障害などの精神障害が，青年・成人期まで遷延する機序を検討した。幼若期社会的敗北ストレスを1日負荷したマウスに認められる前頭前皮質におけるセロトニントランスポーター（SERT）の総タンパク質の発現量の増加は，セロトニン含量を減少させ，セロトニン作動性神経系の機能を低下させることを見出した．したがって，幼若期マウスの心理社会的ストレス負荷に対する脆弱性には，セロトニン作動性神経系の機能低下が関与していることを明らかにした．

SERT阻害薬は若年期の社会性行動障害に対して効果が認められなかったが，非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬は改善作用を示した．しかし，社会性行動障害を示したマウスの前頭前皮質において，NMDA受容体サブユニットのNR2Aタンパク質の発現には変化は認められず，NR2A遺伝子欠損マウスに幼若期社会的敗北ストレスを負荷しても社会性行動障害が認められた．したがって，非競合的NMDA受容体拮抗薬の緩解作用や社会性行動障害の発現におけるグルタミン酸作動性神経系，特にNMDA受容体との関連性は明確にできなかった．

一方，幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスの前頭前皮質および血液の網羅的な遺伝子発解析では，中枢神経機能障害，モノアミンやグルタミン酸作動性神経系，およびエピジェネティック制御機構に関わる遺伝子の発現の変化が認められた．したがって，心理社会的ストレスによる社会性行動障害の発現には，これらの遺伝子の発現変化が関与している可能性が示唆された.

Research Products

• [Int'l Joint Research] Kangwon National University(韓国)
  • Country Name: KOREA (REP. OF KOREA)
  • Counterpart Institution: Kangwon National University
• [Int'l Joint Research]
  • # of Other Countries: 1
• [Journal Article] Betaine attenuates memory impairment after water-immersion restraint stress and is regulated by the GABAergic neuronal system in the hippocampus. (2017)
  • Author(s): Kunisawa K, Kido K, Nakashima N, Matsukura T, Nabeshima T, Hiramatsu M
  • Journal Title: Eur J Pharmacol, Volume: 796 Pages: 122-130
  • DOI: doi: 10.1016/j.ejphar.2016.12.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Kynurenine 3-monooxygenase is implicated in antidepressants-responsive depressive-like behaviors and monoaminergic dysfunctions. (2017)
  • Author(s): Tashiro T, Murakami Y, Mouri A, Imamura Y, Nabeshima T, Yamamoto Y, Saito K
  • Journal Title: Behav Brain Res, Volume: 317 Pages: 279-285
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbr.2016.09.050.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective potential of the glutathione peroxidase-1 gene in abnormal behaviors induced by phencyclidine in mice. (2017)
  • Author(s): Tran TV, Shin EJ, Jeong JH, Lee JW, Lee Y, Jang CG, Nah SY, Lei XG, Toriumi K, Yamada K, Nabeshima T, Kim HC
  • Journal Title: Mol Neurobiol, Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: DOI: 10.1007/s12035-016-0239-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Current understanding of methamphetamine-associated dopaminergic neurodegeneration and psychotoxic behaviors. (2017)
  • Author(s): Shin EJ, Dang DK, Tran TV, Tran HQ, Jeong JH, Nah SY, Jang CG, Yamada K, Nabeshima T, Kim HC
  • Journal Title: Arch Pharm Res, Volume: 40 Pages: 403-428
  • DOI: doi: 10.1007/s12272-017-0897-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The ubiquitination of serotonin transporter in lymphoblasts derived from fluvoxamine-resistant depression patients. (2016)
  • Author(s): Mouri A, Ikeda M, Koseki T, Iwata N, Nabeshima T
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 617 Pages: 22-26
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2016.01.064.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Decreased DNA methylation in the Shati/Nat8l promoter in both patients with schizophrenia and a methamphetamine-induced murine model of schizophrenia-like phenotype (2016)
  • Author(s): Uno K, Kikuchi Y, Iwata M, Uehara T, Matsuoka T, Sumiyoshi T, Okamoto Y, Jinno H, Takada T, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A.
  • Journal Title: PLoS One, Volume: 11 Pages: e0157959
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0157959.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prenatal phencyclidine treatment induces behavioral deficits through impairment of GABAergic interneurons in the prefrontal cortex. (2016)
  • Author(s): Toriumi K, Oki M, Muto E, Tanaka J, Mouri A, Mamiya T, Kim HC, Nabeshima T
  • Journal Title: Psychopharmacology (Berl) Volume: 233 Pages: 2373-2378
  • DOI: doi: 10.1007/s00213-016-4288-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Moderate-dose regular lifelong alcohol intake changes the intestinal flora, protects against aging, and keeps spatial memory in the senescence-accelerated mouse prone 8 (SAMP8) model (2016)
  • Author(s): Shimizu C, Oki Y, Mitani Y, Tsuchiya Y, Nabeshima T.
  • Journal Title: J Pharm Pharm Sci, Volume: 19 Pages: 430-447
  • DOI: doi: 10.18433/J3990V.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Apocynin prevents mitochondrial burdens, microglial activation, and pro-apoptosis induced by a toxic dose of methamphetamine in the striatum of mice via inhibition of p47phox activation by ERK. (2016)
  • Author(s): Dang DK, Shin EJ, Nam Y, Ryoo S, Jeong JH, Jang CG, Nabeshima T, Hong JS, Kim HC.
  • Journal Title: J Neuroinflammation Volume: 13 Pages: 12
  • DOI: doi: 10.1186/s12974-016-0478-x.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Repeated exposure to far infrared ray attenuates acute restraint stress in mice via inhibition of JAK2/STAT3 signaling pathway by induction of glutathione peroxidase-1. (2016)
  • Author(s): Tran TH, Mai HN, Shin EJ, Nam Y, Nguyen BT, Lee YJ, Jeong JH, Tran HY, Cho EH, Nah SY, Lei XG, Nabeshima T, Kim NH, Kim HC
  • Journal Title: Neurochem Int Volume: 94 Pages: 9-22
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuint.2016.02.001.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Depressive symptoms as a side effect of Interferon-α therapy induced by induction of indoleamine 2,3-dioxygenase 1. (2016)
  • Author(s): Murakami Y, Ishibashi T, Tomita E, Imamura Y, Tashiro T, Watcharanurak K, Nishikawa M, Takahashi Y, Takakura Y, Mitani S, Fujigaki H, Ohta Y, Kubo H, Mamiya T, Nabeshima T, Kim HC, Yamamoto Y, Saito K
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 29920
  • DOI: doi: 10.1038/srep29920.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PKCδ knockout mice are protected from para-methoxymethamphetamine-induced mitochondrial stress and associated neurotoxicity in the striatum of mice. (2016)
  • Author(s): Shin EJ, Dang DK, Tran HQ, Nam Y, Jeong JH, Lee YH, Park KT, Lee YS, Jang CG, Hong JS, Nabeshima T, Kim HC.
  • Journal Title: Neurochem Int, Volume: 100 Pages: 146-158
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuint.2016.09.008.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] N-Methyl, N-propynyl-2-phenylethylamine (MPPE), a Selegiline analog, attenuates MPTP-induced dopaminergic toxicity with guaranteed behavioral safety: Involvement of inhibitions of mitochondrial oxidative burdens and p53 gene-elicited pro-apoptotic change. (2016)
  • Author(s): Shin EJ, Nam Y, Lee JW, Nguyen PT, Yoo JE, Tran TV, Jeong JH, Jang CG, Oh YJ, Youdim MB, Lee PH, Nabeshima T, Kim HC
  • Journal Title: Mol Neurobiol, Volume: 53 Pages: 6251-6269
  • DOI: DOI: 10.1007/s12035-015-9527-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High-dose dextromethorphan produces myelinoid bodies in the hippocampus of rats. (2016)
  • Author(s): Tran HQ, Chung YH, Shin EJ, Kim WK, Lee JC, Jeong JH, Wie MB, Jang CG, Yamada K, Nabeshima T, Kim HC
  • Journal Title: J Pharmacol Sci, Volume: 132 Pages: 166-170
  • DOI: doi: 10.1016/j.jphs.2016.10.001.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] フェンシクリジン連続投与マウスの精神行動異常におけるグリア型グルタミン酸トランスポーターの機能的役割． (2017)
  • Author(s): 内田美月，肥田裕丈，森健太郎，北垣伸治，尾崎紀夫，田中光一，吉見 陽，野田幸裕：
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎パブリックホール
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-15
• [Presentation] 新生仔期プロスタグランジンE2と若齢期フェンシクリジンの複合投与による精神行動異常の増強 (2017)
  • Author(s): 竹内佐織，肥田裕丈，森健太郎，北垣伸治，吉見 陽，野田幸裕：
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎パブリックホール
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-15
• [Presentation] フェンシクリジン連続投与によるグルタミン酸トランスポーターの発現増加が精神神経機能に与える影響． (2017)
  • Author(s): 内田美月，肥田裕丈，森健太郎，竹内佐織，北垣伸治，尾崎紀夫，吉見 陽，野田幸裕
  • Organizer: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 福岡大学福大メディカルホール
  • Year and Date: 2017-03-14 – 2017-03-14
• [Presentation] 新生仔期プロスタグランジンE2処置マウスにおける若齢期フェンシクリジン連続投与による精神行動への影響． (2017)
  • Author(s): 竹内佐織，肥田裕丈，森健太郎，内田美月，北垣伸治，吉見 陽，野田幸裕
  • Organizer: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 福岡大学福大メディカルホール
  • Year and Date: 2017-03-14 – 2017-03-14
• [Presentation] Physiological function of a novel drug dependence-inhibitory molecule "Shati/Nat8l" (2017)
  • Author(s): Toshitaka Nabeshima
  • Organizer: International Symposium 'Various functions of Shati/Nat8l : Brain, Pain and Metabolism'
  • Place of Presentation: 日医工会館
  • Year and Date: 2017-03-14 – 2017-03-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 周産期における抑うつにおけるトリプトファン代謝関連分子の変化 (2016)
  • Author(s): 勅使河原知明、久保緋紗子、毛利彰宏、鍋島俊隆、尾崎紀夫、山本康子、齋藤邦明
  • Organizer: 第56回日本臨床化学会学術大会
  • Place of Presentation: 熊本県民館パレア
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-03
• [Presentation] 周産期における抑うつにおけるユビキチン化セロトニントランスポーターの変化 (2016)
  • Author(s): 毛利彰宏、椎野智子、勅使河原知明、山本康子、野田幸裕、尾崎紀夫、齋藤邦明、鍋島俊隆
  • Organizer: 第56回日本臨床化学会学術大会
  • Place of Presentation: 熊本県民館パレア
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-03
• [Presentation] Persistent impairment of social behaviors and neurogenesis in mice exposed to social defeat stress as juveniles. (2016)
  • Author(s): Yukihiro Noda, Akira Yoshimi, Sho Hasegawa, Toshitaka Nabeshima, Norio Ozaki:
  • Organizer: The 7th Nagoya/Nanjing/Shenyang Symposium of Pharmaceutical Sciences
  • Place of Presentation: 名城大学八事キャンパス
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines derived from patients with schizophrenia: an exploratory study into biomarkers. (2016)
  • Author(s): Akira Yoshimi, Norio Ozaki, Yukihiro Noda:
  • Organizer: The 7th Nagoya/Nanjing/Shenyang Symposium of Pharmaceutical Sciences
  • Place of Presentation: 名城大学八事キャンパス
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The mechanisms of impairment of social behaviors in mice exposed to social defeat stress as juveniles. (2016)
  • Author(s): Sho Hasegawa, Yuriko Miyake, Akira Yoshimi, Sayaka Kato, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda:
  • Organizer: The 7th Nagoya/Nanjing/Shenyang Symposium of Pharmaceutical Sciences
  • Place of Presentation: 名城大学八事キャンパス
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of metabolic control of serotonin transporter in emotional abnormalities of stressed mice. (2016)
  • Author(s): Takahiro Ito, Mizuki Uchida, Akira Yoshimi, Fumiya Yamamoto, Hirotake Hida, Norio Ozaki, Yukihiro Noda:
  • Organizer: The 7th Nagoya/Nanjing/Shenyang Symposium of Pharmaceutical Sciences
  • Place of Presentation: 名城大学八事キャンパス
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-24
• [Presentation] 口腔内慢性疼痛疾患における末梢血中ユビキチン化セロトニントランスポーターの発現変化 (2016)
  • Author(s): 毛利彰宏、近藤麻生、木村真理、柳本佳南、横山美里、椿井 朋、後藤 綾、肥田裕丈、木村宏之。岩本邦弘、吉見 陽、徳倉達也、尾崎紀夫、鍋島俊隆、野田幸裕
  • Organizer: 第13回日本うつ病学会総会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センター
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-06
• [Presentation] マウス線条体でのN-アセチルアスパラギン酸合成酵素Shati/Nat8l過剰発現によるうつ病モデル動物の開発 (2016)
  • Author(s): 宮本嘉明、家垣典幸、傳 柯全、鷲見和之、村松慎一、鍋島俊隆、宇野恭介、新田淳美
  • Organizer: 第13回日本うつ病学会総会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センター
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-06
• [Presentation] 統合失調症様モデル動物に認められる社会性行動障害におけるドパミンD3受容体の役割 (2016)
  • Author(s): 成瀬 亮，肥田裕丈，竹内佐織，北垣伸治，吉見 陽，野田幸裕
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] 新生仔期の炎症性メディエーターと若齢期の乱用薬物の複合負荷が精神機能に与える影響． (2016)
  • Author(s): 竹内佐織，肥田裕丈，森健太郎，北垣伸治，吉見 陽，野田幸裕：
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] 神経精神疾患関連因子の機能解析と臨床応用：基礎・臨床研究からのアプローチ (2016)
  • Author(s): 野田幸裕，肥田裕丈，吉見 陽
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] 精神疾患の発症脆弱性に関わるバイオマーカーの探索 (2016)
  • Author(s): 吉見 陽，野田幸裕，尾崎紀夫
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] フェンシクリジン連続投与によって惹起される精神行動異常におけるグルタミン酸輸送体の役割 (2016)
  • Author(s): 内田美月，肥田裕丈，森健太郎，北垣伸治，尾崎紀夫，田中光一，吉見 陽，野田幸裕：
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] 前脳特異的コレシストキニン受容体2過剰発現マウスの行動解析：モノアミン神経系の関与 (2016)
  • Author(s): 中村綾乃、間宮隆吉、神田沙也加、太田浩平、長屋有紀、唐 亜平、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • Organizer: 第18回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 医学部 医系研究棟1号館
  • Year and Date: 2016-08-05 – 2016-08-05
• [Presentation] A strategy for treating in deficits of social behaviors induced by exposure to social defeat stress as juveniles. (2016)
  • Author(s): Sho Hasegawa, Yuriko Miyake, Akira Yoshimi, Hirotake Hida, Akihiro Mouri, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda:
  • Organizer: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: COEX(大韓民国)
  • Year and Date: 2016-07-04 – 2016-07-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Changes of serotonergic functions are mediated via metabolic control of serotonin transporter in stressed mice. (2016)
  • Author(s): Takahiro Ito, Hirotake Hida, Fumiya Yamamoto, Sho Hasegawa, Akihiro Mouri, Norio Ozaki, Yukihiro Noda:
  • Organizer: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: COEX(大韓民国)
  • Year and Date: 2016-07-04 – 2016-07-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Social defeat stress as juveniles impairs persistent social behaviors and neurogenesis. (2016)
  • Author(s): Yukihiro Noda, Akihiro Mouri, Akira Yoshimi, Sho Hasegawa, Takahiro Ito, Hirotake Hida, Kiyofumi Yamada, Toshitaka Nabeshima, Norio Ozaki:
  • Organizer: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: COEX(大韓民国)
  • Year and Date: 2016-07-04 – 2016-07-04
  • Int'l Joint Research
• [Book] 薬物治療学 第6版 (2017)
  • Author(s): 吉尾 隆 , 鍋島俊隆 , 渡辺泰裕 , 早勢伸正 , 賀川義之 , 大井一弥 , 丸山 徹 , 渡辺朋子 , 野田幸裕 , 本屋敏郎 , 松尾和廣 , 髙村徳人 , 唯野貢司 , 加藤裕芳
  • Total Pages: 886ページ
  • Publisher: 南山堂
• [Book] Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse Volume 2 (Chapter 58, 625-635) (2016)
  • Author(s): Akihiro Mouri, Hirotake Hida, Yukihiro Noda
  • Total Pages: 1182 pages
  • Publisher: Academic Press