2014 Fiscal Year Research-status Report
変異リアノジン受容体のカルシウム漏れによる心室頻拍：催不整脈性のインビトロ再構成
| Project/Area Number |
26460305
|
|---|
| Research Institution | Fukuoka University |
|---|
Principal Investigator |
上原 明 福岡大学, 医学部, 准教授 (60140745)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩谷 孝夫 佐賀大学, 医学部, 助教 (20253594)
上原 清子 福岡大学, 医学部, 准教授 (00084244)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | calcium / sarcoplasmic reticulum / arrythmia |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
心筋小胞体のリアノジン受容体（RyR2）の遺伝子変異が、心室頻拍（VT）のヒト患者において最近数多く同定されてきた。このことから、同患者では、RyR2を介する小胞体からの貯蔵Ca2+の異常な漏れが起こることによって、頻脈（拍）性不整脈を誘発すると考えられる。然しながら、遺伝子変異によるRyR2のCa2+漏れ亢進に始まり、後脱分極を経由し頻脈性不整脈への成立と至る発生機序は、まだよく判っていない。そこで筆者らは、分子、単一細胞、及び臓器(ノックインKI遺伝子改変マウスの心臓)レベルにおいて、同VT患者の新規RyR2変異を導入した再構成モデルを構築し、頻脈性不整脈の全発生機序を病態生理学的に解明する仕事を目指した。研究計画調書に記載された実験計画に沿い、初年度である26年度は、そのRyR2変異による不整脈発生機序を解明する目的で、変異型RyR2チャネルの分子レベルの機能評価を中心に行った。今回は、調べる変異種として、国内の多形性心電図を示す心室頻拍患者から見つかった新規のRyR2変異体群を選んだ。その結果、RyR2変異による単一チャネル電流活性化で説明されるCa2+リーク亢進の詳細な分子機序が明らかとなった。RyR2のCa2+感受性は、野生体に比べ変異体において大きく上昇していた。現在、その一部の結果を雑誌に発表すべく、論文投稿に向けて準備中である。更に、ヒト患者のRyR2変異を動物臓器レベルで再現したKIマウスの作製にも成功した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画調書に記載した26年度の研究計画どうり、全て遂行できたから。
|
| Strategy for Future Research Activity |
まず、前年度に続き、2年目の27年度は、RyR2遺伝子変異による頻脈性不整脈の発生機序の更なる解明に努め、リコンビナントRyR2チャネル活性の亢進機序に関する分子レベルの評価を行う。更には、既に作製に成功したKI動物について、心臓発作の確認や、心筋細胞レベルの評価を行う。機能解析法として、電流解析の他にCa2+イメージング法も行いながら、単一細胞レベルの小胞体Ca2+漏れ亢進機序を調べる。その際、培養細胞及びKIマウス心室筋細胞の両方を用いる。
|
| Causes of Carryover |
平成26年末に、筑波大学生命科学動物資源センターで受託作製する遺伝子改変マウスが、平成27年3月末に完成することになった。その費用として高額の962,325円を、平成27年4月に支払う義務が生じた。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰越金613016円を次年度使用とし、上記の962,325円の一部にあてる。
|
Research Products
(2 results)
