2016 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of the histone variant H3.3 on the distal enhancer of differentiation specific gene.
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26460373
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
西山 晃 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (80589664)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 転写因子 / 細胞分化 / エピジェネティックス / ヒストンバリアント / ヒストン修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞分化は、未成熟な細胞が最終的に組織特異的な機能を獲得する過程であり、この過程においては細胞系譜特異的な遺伝子の発現が重要である。この遺伝子発現制御には、エピジエネティック制御も重要な役割を持ち、その中でもヒストンバリアントH3.3は「転写の記憶」を担う。H3.3は転写の亢進した領域に加え、分化特異的な遺伝子のエンハンサー領域にも予備的に取込まれる。一方エンハンサー領域におけるH3.3の取込み機能に加え、H3.3がどのようにして分化特異的な遺伝子発現に貢献するか、また分化特異的な遺伝子発現と「転写の記憶」との関連など、解明されるべき重要な点が多く残っている。本研究では、転写因子IRF8が誘導する単球分化でのH3.3の機能や取込み機構の解析を行い、細胞分化に必須な遺伝子発現を適切に導く分子機構を理解することを目的とし、研究を進めてきた。
これまでIRF8の標的遺伝子である転写因子Klf4の遺伝子発現をモデルとして解析を行ってきた。Klf4遺伝子には広大なエンハンサーが存在しており、IRF8の結合が起点となり遺伝子発現を導く。H3.3はエンハンサーと遺伝子の両領域に、同時に蓄積する分子の中で最も早く取込まれ、両領域を結びつける重要な役割を担うと考えられた。さらに、各々の領域を欠失させると、もう一方の活性化が不全となり、両領域が連携して遺伝子発現を導く可能性が見出された。以上の結果から、H3.3は遺伝子発現誘導の過程の中で、エンハンサーと遺伝子の双方の連携を導く役割を持つ可能性が示唆された。
今後、さらに分化特異的な遺伝子発現におけるH3.3の役割を解析していきたいと考えている。本研究の成果は、血球分化の分子機構の理解のみならず、遺伝子発現の制御破綻による発生異常や白血病、がんなどの病態理解や治療法開発に繋がると期待される。
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[Journal Article] Lyn Kinase Suppresses the transcriptional activity of IRF5 in the TLR-MyD88 pathway to restrain the development of autoimmunity2016
Author(s)
Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Akiyama A., Takasuna M., Umehara M., Suzuki S., Ichino M., Matsunaga S., Kimura A., Kimura Y., Yanai H., Miyashita S., Kuromitsu J., Tsukahara K., Yoshimatsu K., Endo I., Yamamoto T., Hirano H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura, T.
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Journal Title
Immunity
Volume: 45
Pages: 319-332
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy2016
Author(s)
Miyake N., Fukai R., Ohba C., Chihara T., Miura M., Shimizu H., Kakita A., Imagawa E., Shiina M., Ogata K., Okuno-Yuguchi J., Fueki N., Ogiso Y., Suzumura H., Watabe Y., Imataka G., Leong H.Y., Fattal-Valevski A., Uri Kramer U., Miyatake S., Kato M., Okamoto N., Sato Y., Mitsuhashi S., Nishino I., Kaneko N. et al.
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Journal Title
American Journal of Human Genetics
Volume: 99
Pages: 950-961
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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