The role of Nrf2 in oxidative stress-mediated insulin resistance

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460383
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 宇留野 晃 東北大学, 医学系研究科, 講師 (90396474)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 代謝学 / 酸化ストレス / インスリン抵抗性 / レプチン抵抗性 / 糖尿病 / 肥満 / Nrf2 / Keap1

Outline of Annual Research Achievements

３年目は、酸化ストレスの増加が引き起こすインスリン抵抗性の原因を解明を試みた。RIP-CreによるTrspCKOマウスの視床下部、肝臓、褐色脂肪組織を中心に解析を行なった。TrspCKOマウスでは、脳視床下部の酸化ストレスが増加していることをイメージング質量分析にて明らかにすることができた。肝臓の解析を行なったところ、インスリン投与後のインスリン下流シグナルが、TrspCKOマウスでは低下していた。一方、骨格筋ではインスリンシグナルの低下を認めなかった。肝臓でインスリンやレプチンに発現制御を受ける遺伝子の発現を解析したことろ、TrspCKOマウスではIgfbp2の発現量の低下を認めた。さらに、インスリンによる抑制的に発現制御を受ける糖新生遺伝子発現を調べたところ、Pck1遺伝子の発現がTrspCKOマウスの肝臓で増加しており、同マウスではピルビン酸負荷試験での血糖値上昇を認めたことから、実際に糖新生が亢進していることが明らかとなった。さらに、褐色脂肪組織の解析も行なったところ、TrspCKOマウスではエネルギー消費と関連するUcp1遺伝子発現の発現の低下を認め、Ucp1の発現量とマウス体重の間に有意な負の相関を認めた。
以上のRIP-CreによるTrspCKOマウスの解析から、視床下部の酸化ストレスは、肝臓でインスリンシグナルを抑制し、糖新生酵素の発現を促進とIgfbp2の発現抑制を介してい血糖値が上昇し、さらに褐色脂肪組織におけるUcp1発現を抑制することで体重を増加することを明らかにした。
以上の研究成果をまとめ、Cell Reports誌に論文として発表した。

Research Products

• [Journal Article] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • Author(s): Higashi C*, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A*, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M* (*Corresponding authors).
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 802 Pages: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nrf2 improves leptin and insulin resistance provoked by hypothalamic oxidative stress. (2017)
  • Author(s): Yagishita Y1, Uruno A*,1, Fukutomi T, Saito R, Saigusa D, Pi J, Fukamizu A, Sugiyama F, Takahashi S and Yamamoto M* (*Corresponding authors, 1Equal contribution).
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 18 Pages: 2030-2044
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.064
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nrf2-mediated regulation of skeletal muscle glycogen metabolism. (2016)
  • Author(s): Uruno A*, Yagishita Y, Katsuoka F, Kitajima Y, Nunomiya A, Nagatomi R, Pi J, Biswal S and Yamamoto M* (*Corresponding authors).
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 36 Pages: 1655-1672
  • DOI: 10.1128/MCB.01095-15
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] イソチアゾール骨格を有する新規Nrf2活性化剤の創製 (2016)
  • Author(s): 斉藤文彦、神野智之、中原基、水野貴志、竹内勝俊、荒井ゆかり、千代田幸治、川本雅毅、前田能崇、東知佳、林真貴子、津田直人、河路淳子、村井武彦、内田一也、神谷昌嗣、那波弘康、中尾一成、古迫正司、宇留野晃、山本雅之
  • Organizer: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: つくば（つくば国際会議場）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [Presentation] 糖尿病におけるKeap1-Nrf2系の役割 (2016)
  • Author(s): 宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • Invited
• [Presentation] Nrf2によるグリコーゲン分枝鎖酵素遺伝子発現制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 相川享、宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] A novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2016)
  • Author(s): Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Nakao K, Satoh F, Nakamura M, Furusako S, Saito R, Suzuki T, Uruno A, Yamamoto M.
  • Organizer: The 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • Place of Presentation: ロンドン（イギリス）
  • Year and Date: 2016-09-14 – 2016-09-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification and Evaluation of Isothiazole-Based Novel Nrf2 inducers (2016)
  • Author(s): Saitoh F, Kamino T, Nakahara M, Mizuno T, Takeuchi K, Arai Y, Chiyoda K, Kawamoto M, Maeda Y, Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Murai T, Uchida K, Kamiya M, Naba H, Nakao K, Furusako S, Uruno A, Yamamoto M.
  • Organizer: The 35th National Medicinal Chemistry Symposium
  • Place of Presentation: シカゴ（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2016-06-26 – 2016-06-29
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/3391.html