2014 Fiscal Year Research-status Report
急性白血病の症例ごとの幹細胞自己複製シグナルとその分子標的薬の効果予測の検査法
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26460669
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
東田 修二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (80251510)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 白血病 / 幹細胞 / 自己複製 / 分子標的薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性白血病を治癒させるには、白血病幹細胞の根絶が必要である。そのためには、白血病幹細胞の自己複製能を制御するシグナルを明らかにし、症例ごとのシグナルの特性に応じた分子標的治療を行う必要がある。これまで我々は、Notchシグナルをおもな研究対象としてきたが（論文１、学会発表５）、本年度はEPH-ephrinとBMI1を対象とした。
幹細胞制御シグナルの一つであるEPH受容体とそのリガンドであるephrinとのシグナルの、白血病細胞の増殖における作用を検討した。EPH受容体とephrinは多数の種類が存在するが、白血病細胞ではさまざまな組み合わせのEPHとephrinが発現することを見い出した。ある種の白血病細胞では、遺伝子組換え型ephrin B2刺激により、短期増殖とコロニー形成が促進し、蛋白のチロシンリン酸化が増強した。こうした事実はEPH-ephrinシグナルが白血病細胞の増殖に関与する可能性を示す。さらにEPH阻害薬の薬剤感受性の検討を行った（論文２）。
また、ポリコーム群複合体を構成する蛋白であり、ヒストンのユビキチン化修飾を介して細胞周期や自己複製、幹細胞制御に関与するBMI-1の、白血病細胞の増殖に対する作用を検討した。調べた白血病細胞すべてでBMI1が高い発現をしていた。これらの細胞に対し、異なる作用機序を示すBMI1阻害薬を添加すると、アポトーシスを伴う増殖抑制が認められた。この事実は白血病細胞の増殖にBMI1が関与していることを示し、BMI1を標的とする新たな分子標的治療の可能性を示した（学会発表２）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
幹細胞自己複製シグナルとして２種類の経路において、白血病細胞の増殖との関わり、およびそのシグナルを阻害する分子標的薬の作用の仕方とその感受性の検査方法について、ある程度、明らかにすることができたため、おおむね順調に達成できているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度には、幹細胞制御シグナルの作用およびそのシグナル阻害薬の効果についてはある程度明らかにできたが、対象が白血病細胞集団全体の増殖であり、白血病幹細胞自体、特にその自己複製能にどのように作用しているのかが明らかにできておらず、平成27年度には、この点を研究対象として明らかにしていくとともに、他のシグナルとの相互作用についても解明していきたい。
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| Causes of Carryover |
以前から研究室にあった試薬の残りを使用したため、見込みよりごくわずか少ない額の支出となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
細胞培養などに用いる試薬の費用に充てる
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