2015 Fiscal Year Research-status Report
脳内オレキシンシグナル低下はIBSの病態を引き起こす
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26460955
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
粂井 志麻 旭川医科大学, 大学病院, その他 (00548969)
高草木 薫 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10206732)
野津 司 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30312367)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | オレキシン / 中枢神経 / 内臓知覚 / ラット / 過敏性腸症候群 / 直腸伸展刺激 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は中枢神経系がどのように胃腸機能調節に関わるかについての基礎研究をこの２５年継続研究し、Gastroenterrology３編を含む約４０の脳腸相関に関わる英文原著論文を公表して来た。オレキシンが摂食亢進作用を有すと公表された1998年から１５年間はオレキシンに関する研究を続け、論文を公表してきた。オレキシンは中枢神経系に作用して胃酸分泌や消管運動を迷走神経依存性に促進させる。またこれまでの他の研究者から、睡眠覚醒リズムの調節に深く関与すること、オレキシンの作用低下が抑うつ状態を引き起こすことなどから、オレキシンの脳内シグナルの低下が消化器機能低下、食欲低下、睡眠障害、うつ状態の臨床の現場で見る機能性消化管障害患者の病態を一元的に説明できる可能性を申請者は提唱した（J Gastroenterol Hepatol2011)。
即ち「脳内オレキシンシグナルの低下がIBSなどの機能性消化管障害を引き起こす」この仮説を検証することが本研究の目的である。
本研究では、IBSの主要病態である内臓知覚過敏にオレキシンが影響を及ぼすか否か検討し、オレキシンは脳内OX１受容体を介して内臓知覚を鈍麻させることを見出し既に公表した（Okumura T etal.,Brain Res2015）.これは我々の作業仮説である脳内オレキシンシグナルの低下がIBSで見られる内臓知覚過敏を引き起こすことにに支持する。
本年は、このオレキシンによる内臓知覚鈍麻には脳内のドパミンシグナルが重要であることを見出し報告した（Okumura Tet al., Neurosci Lett 2015)。
今後は更にこのオレキシンのantinociceptive sctionの脳内メカニズム解明とIBSモデル動物での内因性オレキシン作用を検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までおおむね順調に進んでいると考えられている。初年度は、無麻酔ラットにおいて大腸伸展刺激を加え、この時の腹壁筋電図をviscermotor responseとして計測し内臓知覚過敏を評価する測定系を確立した。この系で脳内室オレキシン投与の内臓知覚過敏に及ぼす影響を調べた。既に英原著論文（Okumura T et al., Anitinociceptive against colonic distensoon by brain orexin in conscioys rats Brain ℛes 2015)といｓて公表したように、外因性に脳室投与したオレキシンAは用量依存性に直腸伸展刺激に対する内臓痛の閾地を増加させた。今年度は更にオレキシンによる内臓知覚摩にドパミンが関与することを特異的受容体拮抗薬などを用いた研究で明らかにした。これら研究の中で、ドパミンが内臓知覚調整に重要であることも初めて示した。一方、IBSのモデル動物作成は既報に準じて準備を進めているが、既報通りのモデル作成には至っておらず、この点は次年度以降に持ち越しの状態である。
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| Strategy for Future Research Activity |
更に脳内オレキシンによる内臓知覚鈍麻（鎮痛効果）の脳内メカニズムについて更に検討を加える。これまで、内臓知覚に関しての脳内制御メカニズムはほぼ未解決と言って良いが、体制痛の制御メカニズムを参考にして、脳内グレリン系などが内臓痛制御に関わっているかの検討を始めている。また、多くのオレキシンの作用（胃酸分泌亢進、胃運動亢進、膵液分泌亢進）はオレキシンが延髄迷走神経背側核の神経細胞に作用した結果、迷走神経（遠心路）を介して発揮される事が明らかにされているが、内臓知覚過敏に関わるメカニズムにも迷走神経（求心路）が関与するのかを明らかにする為に迷走神経切断動物で検討する。更に前年度からの持ち越し課題である、IBSモデル動物の作成を平行して進め、加えて、大腸伸展刺激を加え、この時の外側視床下部を含めた中枢神経系のc-Fos、orexin活性を免疫組織学的に評価し、内臓知覚過敏におけるオレキシン神経系の関与を組織学的に解析する。本研究課題の最終目標であるオレキシンシグナルの低下がIBSを引き起こすか否かの命題に入りたい。
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| Causes of Carryover |
予定通りに進めておりますが、残金が出てしまいました。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
２８年度の物品購入等に充当する予定。
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Research Products
(1 results)
