2016 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the HSF1 signaling pathway as the molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma.
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26460982
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
中馬 誠 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (30360910)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂本 直哉 北海道大学, 医学研究科, 教授 (10334418)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝癌 / 分子標的治療 / Heat shock factor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、主に酸化ストレス肝発癌における Heat shock factor 1 (HSF1) シグナルの解析を行い、肝癌治療標的としてのHSF1の役割を明らかにする事を目的とした。
1)HSF1の発現低下、欠損によりEpidermal Growth Factor (EGF) 刺激後のMitogen-activated Protein Kinase (MAPK) 経路の活性化減弱とTumor Necrosis Factor (TNF)-α刺激後のNF-κBを介したアポトーシスの亢進を認めた。これらにより、HSF1の発現低下による肝癌の増殖抑制が示唆された。2)肝癌の切除検体における免疫組織染色では、HSF1の高発現と予後が相関しており、HSF1の発現とMAPKシグナルのP-ERKの発現、NF-κBの活性化に関与するBCL2-associated athanogene 3 (BAG3) が相関している結果を得た。3)酸化ストレス肝発癌モデルalb-cre/ LSL-KrasG12Dを作成し、このモデルにおいて、通常食に比較して高脂肪食負荷では、有意な肝発癌の増悪とHSF1の高発現を認めた。また非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) モデルであるAlb Pik3caマウスを基に LSL-KrasG12D /alb-cre/Alb Pik3caを作成したところ、8ヶ月で全例に肝癌の腫瘍形成を認めた。このモデルにおいて腫瘍部においてさらに非常に強いHSF1の発現を認めた。これらよりHSF1の酸化ストレス肝発癌、NASH由来の肝発癌におけるHSF1の関与が示唆され、その分子機序に関して現在検討中である。
4)HSF1の肝臓特異的ノックアウトマウス(HSF1Δhep)を作成中であるが、HSF1Δhepマウスが期間内では十分に生育されなかった。そのため、in vivoでの酸化ストレス肝発癌におけるHSF1のシグナル解析を期間内で明らかにするに至らなったが、1)-3)の成果により、HSF1は肝癌治療における重要な標的分子になることが実証され、酸化ストレス肝発癌における役割として今後も引き続き検討していく予定である。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection.2017
Author(s)
Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N.
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Journal Title
J Med Virol.
Volume: 89
Pages: 857-866
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma.2016
Author(s)
Terashita K, Chuma M, Hatanaka Y, Hatanaka K, Mitsuhashi T, Yokoo H, Ohmura T, Ishizu H, Muraoka S, Nagasaka A, Tsuji T, Yamamoto Y, Kurauchi N, Shimoyama N, Toyoda H, Kumada T, Kaneoka Y, Maeda A, Ogawa K, Natsuizaka M, Kamachi H, Kakisaka T, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Sakamoto N.
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Journal Title
J Clin Pathol.
Volume: 69
Pages: 593-9
DOI
Peer Reviewed
