呼吸器疾患に伴う肺高血圧症の肺血管および右心系に関する臨床病理学的検討

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461150
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 辻野 一三 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (00344507)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 哲 北海道大学, 大学病院, 講師 (20399835) ; 谷野 美智枝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90360908)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / 呼吸器疾患 / 病理 / 右心系 / CT

Outline of Annual Research Achievements

本研究は以下の4研究：①呼吸器疾患に伴う肺高血圧症（R-PH）症例の肺血管病変の病理組織学的特性の評価、②血液・気管支肺胞洗浄液（BALF）を用いたR-PHの発症およびPAH治療薬に対する反応に関する検討、③R-PH症例の右心系形態・機能評価、④北海道COPDスタディ症例を対象とした肺動脈/大動脈（PA/Ao）径比の予後予測因子としての意義の検証、により構成される。

初年度は上記4構成のうち、①では病理組織検体の準備、染色条件の設定、②では血液検体中のapoptosis inhibitor of macrophage (AIM)の計測、③ではエコー、MRIによる右心評価系構築、④では胸部CTを用いたPA/Ao比およびより末梢の血管面積計測方の確立、を行った。

中でも中心的研究の研究①についてはR-PHおよび比較対象のために必要な症例（特発性・二次性肺高血圧症）、健常肺のリストアップ、プレリミナリなHE・弾性繊維染色、免疫染色に必要な抗体（PDE5、エンドセリン受容体、PGI2受容体、可溶性グアニレートサイクレース）の購入、免疫染織の条件設定など行い、今後順次病理学的検討が可能な状態となっている。研究②、③、④についてもほぼ予定通りに研究が進捗し、今後の口頭・論文発表に向けて更に研究を進めることが可能な状態である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究①：初年度の研究予定は、R-PH症例および非R-PHの剖検肺、移植肺、VATS肺を用いた免疫組織学的検討であった。これに関して予定していた症例のプレパラート作成、免疫染色の条件設定、一部の免疫染色が完了しており、概ね予定通りの進捗状況である。
研究②：初年度の研究予定は、血液・BALF検体を用いた血管作動性物質関連指標の測定であった。特に注目していたAIMの血清中濃度の測定は既に行い、今後測定項目数の増加を予定している。
研究③：初年度の研究予定は、R-PH症例の右心形態・機能評価であった。右心房・右心室の形態・機能評価はエコー、MRIを用いて進めており、PAH治療薬にて治療した症例の右心系形態・機能評価結果は2015年の欧州呼吸器学会（ERS）で発表予定である。同時に英文論文も執筆中である。
研究④：初年度の研究予定は、呼吸器疾患症例のPA/Ao径比と予後の関連であった。これについては指標に肺末梢血管面積（CSA）も加え解析系の確立を進め予定通りの進捗である。今後比較対象として健常者、PAH症例も加え解析を進める予定である。

Strategy for Future Research Activity

研究①：血管を動脈、毛細血管、小血管、静脈に分け、それぞれの変化を評価する。血管病変は背景肺病変別に評価、比較し、さらに得られた結果はR-PH群と非R-PH群（肺動脈性肺高血圧症、健常肺）とで比較する。また上記抗体を用いて免疫染色による解析を進める。染色の有無・程度を病態や臨床データと比較し、病態の理解や対応する治療薬の効果・安全性の予測に繋げるべく検討する。
研究②：プレリミナリ―な測定でAIMの血清中濃度は健常者と大きな差はなかった。今後関連が深いIgM濃度との関連、免疫組織学的検討結果との関連などを検証する。PH合併呼吸器疾患症例と非合併症例との比較、およびPHの中でもR-PHと非R-PH間の比較を行う。また新しいバイオマーカーの探索としてアディポネクチン、HOMA-IR、HOMA-βなどの計測・解析も進める。
研究③：10例のR-PH症例の右心形態・機能評価結果がほぼ得られ、これについて2015年ヨーロッパ呼吸器学会で発表予定である。また同時に英文論文を執筆中である。そのほか、右室拡張能指標としてstiffness coefficientを算出する準備が整い、今後右心系全体の形態・機能解析をさらに進める予定である。
研究④：PA/Ao比の有用性はCOPDで示されているが、これを他の肺高血圧症と比較していく。またより末梢の血管面積（CSA）測定の有用性が最近示されており、今後PA/AoとCSA両者の計測を行い非侵襲的な肺高血圧症の指標としての意義をさらに検証していく。

Causes of Carryover

研究の中で血液・BAL液解析費用（検体処理、試薬、外注費用）が予定より少なかったことなどにより次年度使用額が発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成27年度には繰り越しの研究費を用いて計画通りの研究遂行が可能と考える。