気道組織の老化反応から見た難治性喘息の病態解明と新規治療戦略の確立

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461166
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 金澤 博 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90332957)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 難知性喘息 / 気道組織の老化

Outline of Annual Research Achievements

気管支鏡下気道生検及び手術組織から得られた検体を用いて、肺構成細胞の老化の指標であるhTERT(Human telomerase reverse transcriptase)発現量の定量化を行った。第2に、軽症及び難治性喘息患者の気管支鏡下気道生検組織を用いて、気道におけるペントシジン含有量と気道反応性の生理的異常の関連性を明らかにした。さらに、この系を発展させて、気道におけるペントシジン蓄積量に及ぼす炎症性サイトカインや酸化ストレスの関与を明らかにした。第３に、気道リモデリングとペントシジン架橋形成の関連性を明らかにした。そして、細胞外マトリックス過剰産生に関わる成長因子間の相互作用やコラーゲン生合成のバイオマーカーに関する複数の知見を明らかにした。特に、気道リモデリングの進展においてペントシジン架橋形成が並行して進行することを明らかにした。これらの知見から、今後の気道リモデリングの評価においては、基底膜網状層の肥厚度のみに注力してきたこれまでの研究スタイルから、基底膜の細胞外マトリックスの質的な変化の重要性を喚起させ、気道リモデリング研究の新しい方向性を示した。そして、気道リモデリングの治療は困難であるという認識を打破し、質的な治療の可能性を示した。このような我々の知見を基に、ペントシジン架橋から生理的架橋への転換を誘導する薬剤の可能性を探求する検討を開始した。気道炎症の治療薬としてのステロイド、抗炎症性分子標的薬、抗酸化薬等の気道組織の抗老化作用の可能性に関しても検証した。また、既存のペントシジン合成阻害薬の有効性を確認することから、新規薬剤の探索へと進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り検体の採取及び解析が進行しており、概して我々の仮説通りの結果が得られている。従って、次年度以降も予定された研究計画に沿って、検体の採取及び解析を進めてゆく。

Strategy for Future Research Activity

今回の研究成果から、難治性喘息の気道反応性の特徴である非可逆的気道閉塞の機序を明らかにすることも可能であり、近年話題のCOPDと喘息の合併疾患であるオーバーラップ症候群の病態を初めて論理的に説明する理論的支柱の確立が可能である。。さらに、難治性喘息に対する画期的で斬新な治療法の開発や創薬の可能性を現実化するという目標に向けての新たな展開も計画している。

Research Products

• [Journal Article] Irisin, a newly discovered myokine, is a novel biomarker associated with physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2015)
  • Author(s): Ijiri N, Kanazawa H, Asai K, Watanabe T, Hirata K
  • Journal Title: Respirology Volume: 20 Pages: 612-617
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pentraxin-3 as a biomarker for febrile neutropenia in patients with lung cancer (2015)
  • Author(s): Takeda N, Asai K, Ijiri N, Yamamoto N, Watanabe T, Kamoi H, Kanazawa H, Hirata K
  • Journal Title: Osaka City Med J Volume: 61 Pages: 43-52
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Global gene expression analyses highlight the role of plasma membrane remodeling as a molecular functions of airway epithelium in response to interleukin-13 treatment (2015)
  • Author(s): Kureya Y, Konishi K, Yamada K, Watanabe T, Uji M, Asai K, Kanazawa H, Hirata K
  • Organizer: 24th ＥＲＳ Annual Congress
  • Place of Presentation: Amsterdam (Netherlands)
  • Year and Date: 2015-09-09 – 2015-09-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 気管支喘息患者における運動耐容能に関する検討 (2015)
  • Author(s): 8.佐藤佳奈子, 井尻尚樹, 浅井一久, 呉家由子, 杉山由香里, 山田一宏, 玉垣学也, 吉井直子, 渡辺徹也, 小西一央, 栩野吉宏, 鴨井博, 金澤博, 平田一人
  • Organizer: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都）
  • Year and Date: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [Presentation] High morbidity group box 1 signaling pathway enhancement augments phosphatase and tensin homolog expression in alveolar epithelium (2015)
  • Author(s): Nagayasu F, Konishi K, Ijiri N, Watanabe T, Yamada K, Yuko Kureya Y, Asai K, Kamoi H, Kanazawa H, Hirata K
  • Organizer: ATS International Conference
  • Place of Presentation: Denver (USA)
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Relationship between maximal inspiratory pressure and six-minute walk distance in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2015)
  • Author(s): Shirai A, Asai K, Sugiyama Y, Sato K, Yoshii N, Yamamoto N, Uji M, Watanabe T, Kanazawa H, Hirata K
  • Organizer: ATS International Conference
  • Place of Presentation: Denver (USA)
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] COPD合併肺癌の臨床的背景とGoddard分類の関連性 (2015)
  • Author(s): 松浦邦臣，木村達郎，中井俊之，山本典雄，玉垣学也，光岡茂樹，吉村成央，川口知哉，金澤博，平田一人
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] 当院での肺癌術後化学療法の後方視的検討 (2015)
  • Author(s): 光岡茂樹，川口知哉，吉村成央，吉本直樹，中井俊之，岡隆子，玉垣学也，渡辺徹也，松浦邦臣，浅井一久，栩野吉弘，木村達郎，鴨井博，金澤博，工藤新三，平田一人
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] COPD患者における呼吸筋力の6分間歩行距離への影響 (2015)
  • Author(s): 白井敦子, 浅井一久, 佐藤佳奈子, 小原由子, 杉山由香里, 山田一宏，長安書博，井尻尚樹，武田倫子，吉井直子，山本典雄，小西一央，宇治正人，玉垣学也，渡辺徹也，栩野吉弘，鴨井博，金澤博，平田一人
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] 喘息・COPDにおける気道系・血管系のリモデリングの相違点と類似点 (2015)
  • Author(s): 浅井一久, 金澤博, 平田一人
  • Organizer: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19