GLP-1/DPP-4の腎臓内シグナル伝達機構の解明と糖尿病性腎症の治療への応用

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461209
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 藤田 浩樹 秋田大学, 医学部, 講師 (30333933)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 祐一郎 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60283610)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 糖尿病性腎症 / インクレチン

Outline of Annual Research Achievements

消化管由来のインクレチンホルモンGlucagon-like peptide-1（GLP-1）とその分解酵素Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）の腎臓内シグナル伝達系とこれらをターゲットとした糖尿病性腎症に対する治療の可能性について検討することを目的とし、マウスを用いて研究を遂行した。まず、DPP-4の基質のうちStromal cell-derived factor-1alpha（SDF-1alpha）が腎臓においては糸球体上皮細胞、遠位尿細管、集合管で特異的に発現していることを明らかにした。さらに、進行性糖尿病性腎症マウスモデルKK/Ta-Akitaに対するDPP-4阻害薬の投与により、腎臓におけるSDF-1alphaの発現の増加が確認され、同時に尿中Na排泄の増加および糸球体高血圧の改善も観察された。GLP-1受容体欠損（Glp1r-/-）KK/Ta-AkitaマウスへのDPP-4阻害薬の投与においても同様な傾向がみられたことから、上記の効果はDPP-4の基質であるGLP-1に依存したものではなく、他の基質であるSDF-1alphaに関連したものではないかと考えられた。SDF-1alphaの発現部位を考慮すると、SDF-1alphaの発現増加は糸球体上皮細胞の保護や尿細管での電解質の再吸収に関与している可能性があり、DPP-4阻害は糖尿病性腎症における腎組織保護や腎臓内血行動態の改善に貢献することが期待される。今後も検証を進め、詳細な分子機構を解明する必要がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

GLP-1/DPP-4シグナル伝達系において、DPP-4の基質であるSDF-1alphaの腎臓内における発現および局在、さらにその役割について新しい所見が得られてきており、本研究はおおむね順調に進展しているものと評価する。

Strategy for Future Research Activity

腎臓内GLP-1/DPP-4シグナル伝達系において、DPP-4の基質であるSDF-1alphaの役割とその腎保護作用の可能性をより明確にするため、進行性糖尿病性腎症マウスモデルKK/Ta-Akitaを用いた解析を継続する。