2016 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiology of non-diabetic/obesity induced renal injuries
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26461236
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
林 晃一 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (80164937)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Rhoキナーゼ / mDia / RhoA / cell cycle / PHD2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、これまで低分子G蛋白であるRho/Rhoキナーゼ経路が、肥満関連腎症、糖尿病性腎症の病態生理に重要であることを明らかにしてきた。今回新たに、近位尿細管特異的dominant-negative RhoA TGマウスを作成し、低脂肪食、高脂肪食飼育による表現型を確認し、近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ経路の活性化は、メタボリック腎症の病態生理の起源であり、早期治療介入の治療ターゲットとなりうると考えられた。また、肥満関連腎症の病態生理は肥満の早期、後期においても異なる。Rhoエフェクターとして働く分子の内、アクチン細胞骨格形成に協調的に作用するのがRhoキナーゼとmDiaである。肥満関連腎症早期から近位尿細管細胞の肥大、空胞化がみられ、mDiaはそれら組織学的変化が観察される前から誘導される。後期においては、mDiaの誘導に代わりRhoキナーゼが誘導されるとともに、Cell Cycle制御因子のp27が抑制され、尿細管におけるCell Cycleはhyperplasticとなり、hypoplasticなcell cycleを呈する糖尿病性腎症と逆になることを見出した。さらに、肥満関連腎症では尿細管が肥大し、尿細管周囲毛細血管（peri tubular capillary：PTC）は尿細管に対し密度が低下し、相対的虚血状態であることを見出した。この時、PHD2/HIF1α/VEGF経路のdysregulationによる低酸素応答不良がみられ、遊離脂肪酸がこのdysregulationを引き起こすことがわかった。PHD2に対する治療介入が肥満関連腎症における虚血を解除し、組織保護に働くことも明らかになった。これまでの研究結果を元に、「メタボリック腎症先制治療戦略」を確立することが今後の課題である。
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[Journal Article] Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules.2016
Author(s)
Futatsugi K, Tokuyama H, Shibata S, Naitoh M, Kanda T, Minakuchi H, Yamaguchi S, Hayashi K, Minamishima YA, Yanagita M, Wakino S, Itoh H.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: ー
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Communication from Tubular Epithelial Cells to Podocytes through Sirt1 and Nicotinic Acid Metabolism.2016
Author(s)
Hasegawa K, Wakino S, Sakamaki Y, Muraoka H, Umino H, Minakuchi H, Yoshifuji A, Naitoh M, Shinozuka K, Futatsugi K, Urai H, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
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Journal Title
Curr Hypertens Rev. Curr Hypertens Rev.
Volume: 12 (2)
Pages: 95-104
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