2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new therapy for L-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease targeting nuclear factor kappa b
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26461272
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森垣 龍馬 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (70710565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任教授 (50240916)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 線条体 / NFκB / 機能分画 / c-fos / motor stereotypy |
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず、NFκB P65 サブユニットセリン276 残基のリン酸化タンパク質（p65-pS276）が、正常マウス脳において、線条体の中型有棘細胞の核に優位に発現していることを発見した。様々なドパミン受容体刺激をマウスに与え、p65-pS276 の発現様式を脳線条体にて観察すると、p65-pS276は異なるドパミン受容体刺激は機能分画ごとに発現パターンを形成し、ドパミン刺激に対する機能分子として働いている可能性を見出した。高濃度のアポモルフィンをマウスに投与すると、p65-pS276の線条体での発現は強く上昇し、このp65-pS276の発現は核内で起こり、p65の細胞質から核内への移行や、細胞質におけるIκBαの分解を必要としないこと、p65-pS276発現はCreb-binding protein（CBP）をリクルートして複合体を作り、DNAのκB binding sequenceへの結合を約2倍に活性化させることを発見した。核内でのp65セリン276残基のリン酸化は、MSK1が行うと報告されていたが、線条体のアポモルフィン刺激においてはそのisoformであるMSK2、およびPKAcが行うこと、p65-pS276の発現は神経活性の指標として重要であるc-fosを誘導していることを発見し、p65-pS276はc-fos発現のマーカー、すなわち神経活性指標として用いられることを示唆した。アポモルフィン投与によるp65-pS276の発現をspecificな、small molecule inhibitorを用いて抑制すると、c-fosの発現のみならず異常なmotor stereotypy発生も抑制し、運動異常症治療の標的分子として用いられることを示した。以上、脳線条体におけるNFκBのドパミン刺激に対する詳細な役割を初めて明らかにした。現在、投稿準備中である。
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