2014 Fiscal Year Research-status Report
線維筋痛症における小胞体ストレスを介した疼痛制御機構の解析
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26461476
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
荒谷 聡子 東京医科大学, 医学部, 講師 (40387064)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 疼痛 / 小胞体ストレス / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
線維筋痛症は全身性の強い慢性疼痛を主訴とする疾患である。発症原因は不明のままであり、根本的な治療法の確立されていない難治性の疾患である。近年、線維筋痛症患者でミトコンドリア不全が認められること、抑制性の神経伝達物質 GABA 類似の薬剤が疼痛抑制に効果を示すことが明らかにされた。応募者は小胞体ストレス分解において重要なシノビオリンの研究を行っており、上記の薬剤が小胞体ストレスに関与することを見出した。そこで本研究ではシノビオリンが GABA 受容体の分解に関与することに着目して、線維筋痛症における小胞体ストレスおよびシノビオリンを介した疼痛メカニズムの解析を行い線維筋痛症の病因・病態解明および治療法の開発を目指し研究を行っている。
患者検体におけるシグナル伝達系の解析において、線維筋痛症患者由来の血液から PBMC を分離し RNA レベルでのシノビオリンの発現量を検討した。その結果、治療前後の検体でシノビオリンの量に変化がみられることが明らかになった。また神経細胞の生死、活性化に重要な役割を成す細胞内小器官である小胞体とミトコンドリアの新規クロストークを発見した(EMBO J 2015)。今後、線維筋痛症の病態への関与の有無について検討する
モデル動物 神経特異的シノビオリンノックアウトマウスを用いた解析においては、生後 15 日の個体より組織を採取し組織染色により形態の異常の有無を検討した。HE 染色の結果、脳の細胞に数、構造的な変化は見られないことが示唆された。筋肉、脊髄において形態異常の細胞が認められた。今後、検体数を増やし統計学的に差があるかどうか検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究室にて構築している検体バンクを用いて線維筋痛症患者由来の RNA を調整し、患者内での関連因子の発現解析を行いデータが得られている。またモデルマウスである神経特異的シノビオリンノックアウトマウスの組織サンプルを作製し組織学的解析も進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
① 患者検体におけるシグナル伝達系の解析
FM 患者においてミトコンドリア不全が報告されている。まず患者検体でミトコンドリアの変化とシノビオリンの関与を検討する。患者 PBMC を電子顕微鏡で観察しミトコンドリアの数・形体異常を調べる。次に、ミトコンドリアの制御に関与する因子の検討を行う。患者 PBMC においてシノビオリンの基質でありミトコンドリアの量を調節しているPGC-1β の発現量が変化しているかどうか、タンパク質 RNA レベルで検討する。
② モデルマウスを用いた FM 病態解析
神経特異的シノビオリンノックアウトマウスの脳における関連因子の発現量の解析を行う。Syn-cKO において基質である GABA 受容体および、FM と関与が示唆されている神経伝達関連因子 (電位依存性 Ca2+ チャネル、TSP-1 など) の発現を検討する。Syn-cKO の脳からタンパク質および RNA、タンパク質レベルおよび組織免疫染色を行う。またタンパク質の凝集があるかどうかユビキチン化タンパク質の量も調べる。
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| Causes of Carryover |
当該年度の研究費残高不足により支払いを翌年度に先延ばししたため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度の研究費と合算し支払い予定である
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[Journal Article] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β2015
Author(s)
Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara K, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
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Journal Title
EMBO J
Volume: 34
Pages: 1042-1055
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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