2015 Fiscal Year Research-status Report
縦隔リンパ節転移巣を制御するプロスタグランジンE2-EP3シグナリングの解析
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26462132
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
天野 英樹 北里大学, 医学部, 講師 (60296481)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江島 耕二 北里大学, 医学部, 准教授 (30327324)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | PGE2 / mPGES-1 / Treg / MDSC / 樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌が浸潤転移する際、免疫抑制作用を有する PGE2 が樹状細胞に作用し、樹状細胞の本来の免疫 応答作用を抑制し、免疫抑制性樹状細胞及び Treg を癌微小環境に誘導し pre-metastatic niche を 形成する(Gajewski et al Immunnol Rev 2006)。今回の実験にて PGE2-EP3 シグナルによる pre-metastatic niche の形成に免疫抑制性樹状細胞や Treg が関与しているか否かの検討を行った。
A 縦隔リンパ節内での樹状細胞及び Treg が集積しているか否か検討したところ。EP3-/-はEP3+/+と比較し有意に位に集積の抑制認めた。B.骨髄由来の樹状細胞の培養を野生型と EP3-/-の大腿骨から骨髄細胞を摘出し培養液に GM-CSF を添加し CD11c が陽性であることを確認しPGE2 刺激下で樹状細胞から SDF-1 の発現を検討した培養上清中の SDF-1 やTGF-bの産生をEP3-/-で抑制を認めた。C腫瘍細胞接種後、GFP+トランスジェニックマウス由来の樹状細胞を 野生型と EP3-/-に静脈注射 し、7,10,14 日後に縦隔リンパ節に集積した樹状細胞を定量化したところEP3-/-は野生型と比較し有意に樹上細胞の集積の低下を認めた。以上の結果からEP3陽性樹状細胞が本来の免疫 応答作用を抑制し、免疫抑制性樹状細胞及び Treg を癌微小環境に誘導し pre-metastatic niche を 形成することが推測された。更に、PGE2-EP3が本当に縦隔リンパ節の転移に増強するか再確認のため膜型プロスタグランジン合成酵素欠損マウス(mPGES-1-/-)を用いて検討し同等な結果を確認した。更にマウス前立腺癌で肺転移モデルを作成した所、肺にTregが集積したが、MDSCの集積を多数認めたが、mPGES-1-/-では有意に野生型と比較し集積の低下を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の進行が順調な理由
1.十分な予備実験で検討した結果、スムーズに実験は進行している。
2.樹状細胞とともに骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)の発現の増強が、転移形成に関与する報告が散見されいる。今回MDSCが転移リンパ節に発現していることを確認し新たな研究の枝葉が広がった。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.VEGF-C や VEGF-D を産生する腫瘍細胞は転移したリンパ節でリンパ管新生を誘導することが明 らかになり、この現象が更に遠くのリンパ節あるいは全身への転移につながる可能性を示唆して いる。今回の実験にて腫瘍細胞接種後 EP3-/-と EP3+/+の縦隔リンパ節でのリンパ管新生促進因子 及び形態学的にリンパ管新生が起きているか否か検討を行う。
2. 肺転移モデルではMDSCがTregの集積を促していくか検討する
3.血管新生に深く関与する、虚血の改善にもPGE2-EP3の経路が関与し、更にTregが関与しているか検討する。
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| Causes of Carryover |
新たに購入する抗体が少なかったため、当初予定してた予算より少ない額で研究を遂行することができた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
新たな遺伝改変マウスの使用の必要性が出てきたため、繰り越した金額は新たな動物の飼育費用にあてる方針である。
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[Journal Article] Thromboxane A2 induces blood flow recovery via platelet adhesion to ischaemic regions.2015
Author(s)
Amano H, Ito Y, Eshima K, Kato S, Ogawa F, Hosono K, Oba K, Tamaki H, Sakagami H, Shibuya M, Narumiya S, Majima M.
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Journal Title
Cardiovasc Res.
Volume: 107(4)
Pages: 509-21
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Role of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Signaling in the Recovery from Ischemia.2015
Author(s)
Amano H, Kato S, Ito Y, Eshima K, Ogawa F, Takahashi R, Sekiguchi K, Tamaki H, Sakagami H, Shibuya M, Majima M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10(7)
Pages: e0131445
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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