2015 Fiscal Year Research-status Report

閉塞膀胱の病態におけるコネキシンヘミチャネルの役割

Research Project

Project/Area Number	26462438
Research Institution	University of Yamanashi
Principal Investigator	神家満学山梨大学, 総合研究部, 助教 (90362061)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	姚建山梨大学, 総合研究部, 准教授 (50303128)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	膀胱 / 膀胱上皮細胞 / チャネル / コネキシン43 / ATP / ヘミチャネル
Outline of Annual Research Achievements	平成26年度の研究結果から、機械的ストレスによって膀胱上皮細胞のヘミチャネルが刺激され、ストレスによる膀胱ATP放出と関連していることを明らかにした。本年度は他の刺激（酸化ストレス及びTRPV4活性剤）による膀胱上皮細胞障害にヘミチャネルの役割について検討を行うとともに、膀胱の上皮細胞障害を緩和するヘミチャネルブロックに関する検討を行った。 1.　酸化ストレス及びTRPV4 活性剤による膀胱上皮細胞ヘミチャネルの活性化膀胱の病態生理に深く関わる酸化ストレス及びTRPV4活性化によって、培養膀胱上皮細胞のATPの放出が誘導されたが、ヘミチャネル阻害剤投与により抑制された。従って、酸化ストレス及びTRPV4活性剤が、ヘミチャネルの開放を誘導することが示された。 2．酸化ストレス及びTRPV4活性化による膀胱上皮細胞障害へのヘミチャネルの関与ヘミチャネルが酸化ストレス及びTRPV4活性化による細胞死に重要な役割を果たすことを明らかにした。具体的には、酸化ストレス及びTRPV4活性剤により細胞膜の通過性の増加および細胞死が、ヘミチャネル阻害によって抑えられた。以上、膀胱上皮細胞のヘミチャネルが様々の刺激によって活性化され、膀胱細胞の機能障害に関わっていることを明らかにした。ヘミチャネルを阻害することで、膀胱疾患の軽減に繋がる可能性があり、現在治療戦略としてin vivoにおけるヘミチャネル阻害の有効性について検討を進めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究は計画通りにすすめている。今までの研究結果から、膀胱上皮細胞のヘミチャネルが様々の刺激によって活性化され、膀胱細胞の機能障害に深く関わっていることを明らかにした。ヘミチャネルを阻害することで、膀胱疾患の軽減に繋がる可能性があり、現在in vivoにおけるヘミチャネルの役割及び阻害の有効性について検討を進めている。
Strategy for Future Research Activity	今後の研究の推進方策： 1. 膀胱の機能障害におけるギャップ結合ヘミチャネルの作用。ヘミチャネル阻害剤の有無の状況下において酸化ストレスによる膀胱機能障害への影響を検討する。 2. ヘミチャネルの作用機構の解明。(1) ヘミチャネル阻害剤の有無で膀胱酸化ストレスの状態を細胞及び動物モデルで比較する。 (2) ヘミチャネル由来のメディエーター（ATP、GSH）がどのように酸化ストレスを調節していることを検討する。 3. ヘミチャネルの調節を介した治療戦略の提起。副作用が少なく、経済的で、投与しやすい臨床応用可能なヘミチャネル阻害剤を探索する。特に臨床医学において治療薬として安全性が検証された薬剤を複数候補とし、動物実験により異常な膀胱収縮への効果を検討する。 4. 得られた結果を取りまとめ、泌尿器科学会において発表するとともに、論文誌に投稿する。