2015 Fiscal Year Research-status Report
子宮体癌・卵巣癌においてアポトーシスを誘導する新規分子標的治療法の探索
Project/Area Number |
26462515
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 子宮体癌 / 卵巣癌 / PI3K経路 / HIF-1alpha / アポトーシス / 放射線感受性 / TP53 |
Outline of Annual Research Achievements |
【目的】子宮体癌の局所的な治療において放射線照射が広く行われているが、放射線のみでは感受性が低いことが課題となっている。そこで子宮体癌細胞において、放射線照射によって活性化されるシグナル伝達経路を検討し、放射線感受性を増強する新規治療法を見出すことを研究目的とした。 【方法】子宮体部細胞株8種類を用いて、放射線照射(2Gy~10Gy )を行い、MAPK経路、PI3K/mTOR経路の活性をImmunoblotting法にて解析した。Clonogenic assayを用い、TP53変異と放射線感受性の相関を調べるとともに、照射後に活性化される経路の阻害が放射線感受性を増強するかを検討した。また、siRNAを用いて標的分子のノックダウンにより感受性増強に関わる因子を調べた。 【成績】子宮体癌細胞株8種類に放射線照射を行ったところ、TP53変異陽性5株では、変異陰性3株に比べ、感受性が有意に低かった(p<0.05)。また、TP53変異によらず、MAPK経路(ERKのリン酸化)、PI3K/mTOR経路(AKTのリン酸化)が活性化されていた。併用実験では、MAPK経路阻害剤は有意な放射線増強作用を示さなかったが、PI3K/mTOR同時阻害剤BEZ235添加時には放射線感受性が増強し、細胞死が有意に多く誘導された。さらに、mTORの下流分子であるHIF-1αが放射線照射後に発現上昇し、siRNAにてノックダウンした場合にも、放射線照射による細胞死の割合が有意に上昇した。 【結論】TP53変異は子宮体癌細胞における放射線抵抗性を促す因子であることが示された。放射線照射により活性化される経路の一つであるPI3K/mTOR経路の阻害、さらにはその下流のHIF-1αの阻害が放射線感受性を高める可能性があり、今後の臨床への応用が期待される。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
予定通りに研究を遂行できており、研究の成果を英語論文として投稿し、Gynecologic Oncology誌に採択された。その他にも、子宮体癌において細胞死・増殖抑制・予後に関わる分子を同定し、British Journal of Cancer, FEBS Letters, Gynecologic Oncology誌に採択された。卵巣がんにおいても治療感受性・予後と関連するサブグループを同定し、PLoS One誌に報告した。H27年度のAmerican Association for Cancer Research (AACR) Annual Meetingをはじめ、国内外の学会発表の場でも研究成果を報告した。以上の通り、本研究プロジェクトは順調に進展している状況である。
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Strategy for Future Research Activity |
平成27年度は、子宮体癌において放射線感受性を増強するための標的分子として、PI3K/mTOR/HIF-1α経路を同定した。H28年度以降においても、これまでの成果をもとに子宮体癌・卵巣癌におけるアポトーシスを誘導する新規分子標的治療法の探索研究を遂行していく予定である。 今後については、以下の2つのプロジェクトを中心に研究をさらに推進していく予定である。 一つは、子宮体癌において細胞生存(抗アポトーシス)に関わる分子を明らかとし、既存薬を活用することで、アポトーシス誘導効果を示す新規治療法を見出していくことである。予後や治療感受性との関連についても引き続き検討し、子宮体癌の分子病態メカニズムの解明をはかる。 もう一つは卵巣癌におけるアポトーシス誘導能を有する分子標的治療法の探索である。卵巣粘液性腺癌や明細胞腺癌といった、抗癌剤感受性の低い組織型を中心に、平成27年度に引き続き研究を進めていく予定である。
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Causes of Carryover |
昨年度までに購入済みの既存の試薬・物品等を主に使用したため。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成28年度における研究において使用する。物品費の他、研究成果発表の学会出張、論文報告に係る費目についても使用予定である。
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Research Products
(52 results)
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[Journal Article] Characterization of TP53 and PI3K signaling pathways as molecular targets in gynecologic malignancies.2016
Author(s)
Oda K, Ikeda Y, Kashiyama T, Miyasaka A, Inaba K, Fukuda T, Asada K, Sone K, Wada-Hiraike O, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
J Obstet Gynaecol Res
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Risk of Endometrial Cncer in Patients with a Preoperative Diagnosis of Atypical Endometrial Hyperplasia Treated by Total Laparoscopic Hysterectomy.2016
Author(s)
Oda K, Koga K, Hirata T, Maruyama M, Ikemura M, Matsumoto Y, Nagasaka K, Adachi K, Mori-Uchino M, Sone K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Fujii T, Osuga Y
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Journal Title
Gynecol Minim Invasive Ther
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Radical hysterectomy with or without para-aortic lymphadenectomy for patients with stage IB2, IIA2, and IIB cervical cancer: outcomes for a series of 308 patients.2016
Author(s)
Tsuruga T, Fujimoto A, Kawana K, Mori M, Hasumi Y, Kino N, Tomio K, Miura S, Tanikawa M, Sone K, Miyamoto Y, Ikeda Y, Kojima S, Adachi K, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Nakagawa S, Horie K, Yasugi T, Yokota H, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Enhanced Efficacy against Cervical Carcinomas through Polymeric Micelles Physically Incorporating the Proteasome Inhibitor MG132.2016
Author(s)
Matsumoto Y, Miyamoto Y, Cabral H, Matsumoto Y, Nagasaka K, Nakagawa S, Yano T, Maeda D, Oda K, Kawana K, Nishiyama N, Kataoka K, Fujii T
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Systemic delivery of siRNA by actively targeted polyion complex micelles for silencing the E6 and E7 human papillomavirus oncogenes.2016
Author(s)
Nishida H, Matsumoto Y, Kawana K, Christie RJ, Naito M, Kim BS, Toh K, Min HS, Yi Y, Matsumoto Y, Kim HJ, Miyata K, Taguchi A, Tomio K, Yamashita A, Inoue T, Nakamura H, Fujimoto A, Sato M, Yoshida M, Adachi K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Nishiyama N, Kataoka K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
J Control Release
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical significance of Gremlin 1 in cervical cancer and its effects on cancer stem cell maintenance.2016
Author(s)
Sato M, Kawana K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Takahashi J, Adachi K, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 35
Pages: 391-397
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The anti-malarial chloroquine suppresses proliferation and overcomes cisplatin resistance of endometrial cancer cells via autophagy inhibition.2015
Author(s)
Fukuda T, Oda K, Wada Hiraike O, Sone K, Inaba K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Arimoto T, Kuramoto H, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Gynecol Oncol
Volume: 137
Pages: 538-545
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] PI3K/mTOR pathway inhibition overcomes radioresistance via suppression of the HIF1-alpha/VEGF pathway in endometrial cancer.2015
Author(s)
Miyasaka A, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Fukuda T, Inaba K, Makii C, Enomoto A, Hosoya N, Tanikawa M, Uehara Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Miyagawa K, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Gynecol Oncol
Volume: 138
Pages: 174-180
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Antitumor activity of a combination of dual PI3K/mTOR inhibitor SAR245409 and selective MEK1/2 inhibitor pimasertib in endometrial carcinomas.2015
Author(s)
Inaba K, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Uehara Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Gynecol Oncol
Volume: 138
Pages: 323-331
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Integrated copy number and expression analysis identifies profiles of whole-arm chromosomal alterations and subgroups with favorable outcome in ovarian clear cell carcinomas.2015
Author(s)
Uehara Y, Oda K, Ikeda Y, Koso T, Tsuji S, Yamamoto S, Asada K, Sone K, Kurikawa R, Makii C, Hagiwara O, Tanikawa M, Maeda D, Hasegawa K, Nakagawa S, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Fujiwara K, Yano T, Osuga Y, Fujii T, Aburatani H
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0128066-1-18
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Prognostic importance of CDK4/6-specific activity as a predictive marker for recurrence in patients with endometrial cancer, with or without adjuvant chemotherapy.2015
Author(s)
Ikeda Y, Oda K, Ishihara H, Wada Hiraike O, Miyasaka A, Kashiyama T, Inaba K, Fukuda T, Sone K, Matsumoto Y, Arimoto T, Maeda D, Ikemura M, Fukayama M, Kawana K, Yano T, Aoki D, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: 113
Pages: 1477-1483
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Putative tumor suppression function of SIRT6 in endometrial cancer.2015
Author(s)
Fukuda T, Wada Hiraike O, Oda K, Tanikawa M, Makii C, Inaba K, Miyasaka A, Miyamoto Y, Yano T, Maeda D, Sasaki T, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
FEBS Lett
Volume: 589
Pages: 2274-2281
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Minimization of curative surgery for treatment of early cervical cancer: a review.2015
Author(s)
Arimoto T, Kawana K, Adachi K, Ikeda Y, Nagasaka K, Tsuruga T, Yamashita A, Oda K, Ishikawa M, Kasamatsu T, Onda T, Konishi I, Yoshikawa H, Yaegashi N
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol
Volume: 45
Pages: 611-616
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HAND2-mediated proteolysis negatively regulates the function of estrogen receptor alpha.2015
Author(s)
Fukuda T, Shirane A, Wada Hiraike O, Oda K, Tanikawa M, Sakuabashi A, Hirano M, Fu H, Morita Y, Miyamoto Y, Inaba K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
Mol Med Rep
Volume: 12
Pages: 5538-5544
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Positive peritoneal cytology at interval surgery is a poor prognostic factor in patients with stage T3c advanced ovarian carcinoma: A retrospective study.2015
Author(s)
Nagasaka K, Kawana K, Tomio K, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Miura S, Tanikawa M, Miyamoto Y, Ikeda Y, Sone K, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
J Obstet Gynaecol Res
Volume: 41
Pages: 755-762
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] CCAR2 negatively regulates nuclear receptor LXRalpha by competing with SIRT1 deacetylase.2015
Author(s)
Sakurabashi A, Wada-Hiraike O, Hirano M, Fu H, Isono W, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
J Steroid Biochem Mol Biol
Volume: 149C
Pages: 80-88
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HPV-16 impairs the subcellular distribution and levels of expression of protein phosphatase 1gamma in cervical malignancy.2015
Author(s)
Seiki T, Nagasaka K, Kranjec C, Kawana K, Maeda D, Nakamura H, Taguchi A, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Fukayama M, Banks L, Osuga Y, Fujii T
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 15
Pages: 230
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Tumor heterogeneity covered by circulating tumor DNA from blood sample2015
Author(s)
Kayo Asada, Katsutoshi Oda, Kengo Goto, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Tetsu Yano, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Hiroyuki Aburatani
Organizer
The 11th International Workshop on Advanced Genomics
Place of Presentation
東京
Year and Date
2015-05-21 – 2015-05-21
Int'l Joint Research
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[Presentation] The anti-tumor effect of antimalarial chloroquine on endometrial cancer cells is dependent on autophagy inhibition2015
Author(s)
Tomohiko Fukuda, Katsutoshi Oda, Osamu Wada-Hiraike, Kenbun Sone, Kanako Inaba, Yuji Ikeda, Tomoko Kashiyama, Aki Miyasaka, Chinami Makii, Reiko Kurikawa, Takahide Arimoto, Tetsu Yano, Kei Kawana, Noboru Mizushima, Yutaka Osuga, and Tomoyuki Fujii
Organizer
AACR 106th Annual Meeting 2015
Place of Presentation
Philadelphia, PA
Year and Date
2015-04-18 – 2015-04-22
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of genetic heterogeneity by whole exome sequencing using cell free DNA from blood samples2015
Author(s)
Kayo Asada, Katsutoshi Oda, Kengo Gotoh, Reiko Kurikawa, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Yuji Ikeda, Yuriko Uehara, Kenbun Sone, Osamu Hiraike-Wada, Kei Kawana, Tetsu Yano, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, and Hiroyuki Aburatani
Organizer
AACR 106th Annual Meeting 2015
Place of Presentation
Philadelphia, PA
Year and Date
2015-04-18 – 2015-04-22
Int'l Joint Research
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