2016 Fiscal Year Annual Research Report
The roles of CREBH in non-alcoholic fatty liver
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26500001
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
小林 和人 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (30455935)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝 / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体ストレスにより活性が誘導するとされている転写因子CREBHの肝臓欠損マウスは食事誘導性の非アルコール性脂肪肝の病態を悪化させることを新たに見出した。
CREBHは肝臓、小腸にのみ発現する転写因子である。しかし、現在までに全身の欠損マウスは作成されていたが、組織特異的なノックアウト(KO)マウスは作成されていなかった。本課題ではCRISPR/Cas9システムを用い、CREBH floxマウスを作成後、肝臓特異的Cre Tgマウスと交配し、肝臓特異的CREBH KO(LKO)マウスを作製した。このマウスは正常(WT)マウスと比べ、血中脂質(トリグリセライド、コレステロール、脂肪酸)で有意な高値を示した。しかし、肝臓中の脂質量には違いがなかった。LKOマウスではトリグセライドのクリアランス能が明らかにWTマウスに比べ低下していた。肝臓の遺伝子発現でLPL活性を上昇させるApoA4、ApoA5、Apoc2が低下したことに起因している。また、脂肪酸酸化の調節因子PPARa、Cpt1aが低下していたことも原因の一つと考えられた。さらにLKOマウスにメチオニン・コリン欠損食を負荷し、非アルコール性脂肪肝を発症させた。KOマウスでは正常(WT)マウスに比べ著しい脂肪肝、肝炎を呈し、肝臓でのCREBH欠損が非アルコール性脂肪肝を惹起することを明らかにした。その際、肝臓での遺伝子発現はCREBH KOマウスでは脂質合成遺伝子、炎症マーカーの発現上昇は軽微であったのに対し、繊維化マーカー(Tgfb1、Acta2、Col1a1)の増加が顕著であった。結果として、LKOマウスでは肝炎、肝障害が悪化した。
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[Journal Article] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system.2016
Author(s)
Nakagawa Y, Oikawa F, Mizuno S, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Han SI, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Isaka M, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 27857
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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