2014 Fiscal Year Research-status Report
疾患モデル動物ミトコンドリアを活用した特異体質性薬物毒性の機序解明と評価系の構築
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26670084
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| Research Institution | Teikyo Heisei University |
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Principal Investigator |
堀江 利治 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (90120154)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 和真 帝京平成大学, 薬学部, 講師 (90596884)
中埜 貴文 帝京平成大学, 薬学部, 助教 (40720793)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 糖尿病 / 薬物感受性 / 特異体質性薬物毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、特異体質性薬物毒性(IDT;idiosyncratic drug toxicity)のリスク因子の一つである「疾患・病態」、そのうち特に生活習慣病に着目してミトコンドリア薬物感受性を高める因子を明らかにし、これを指標に検出力の高い新たな毒性評価系の開発を目指す。IDTは非臨床や治験で検出できない稀な薬物毒性であり、リスクを高感度で高精度に予測できる評価系を開発できれば新薬開発および市販後安全性の向上につながる。本年度は、研究に用いる疾患モデル動物の探索、選定に焦点を置くとともに、次年度解析するミトコンドリア機能評価系の確立に着手した。ミトコンドリア膜透過性遷移(MPT;mitochondrial permeability transition)を指標として、幾つかの生活習慣病モデル動物より単離したミトコンドリアに対して、IDTを惹起する代表的薬物を作用させて薬物誘発性MPTを評価した。その結果、肥満2型糖尿病モデル動物db/dbマウス肝臓より単離したミトコンドリアでは対照動物肝臓から単離したミトコンドリアに比べて薬物誘発性MPTが強く見られ、IDTを惹起する薬物に対する感受性が高いことが明らかとなった。ミトコンドリア障害性の強さはIDT発症の重要なリスク因子であり、病態下でその感受性が高まるという本結果はIDT発症のリスク予測を行う上で重要な知見である。次年度以降、この疾患モデル動物およびそのミトコンドリアを用いて薬物感受性を高めている因子を探索し、更に他の薬物に対する感受性の解析から毒性検出力を評価することで、疾患モデル動物ミトコンドリアが有用な毒性評価系となりうるか検証する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度の主な到達目標である「IDTを惹起する薬物に対するミトコンドリアの障害感受性が高い疾患モデル動物を見出すこと」が達成でき、次年度以降の解析を進めるためのモデル動物が定まった。一方で当該検討に予定より時間を要し、当初計画していたミトコンドリアにおける機能評価の一部が終了していないため次年度早急に進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り研究を進める。本年度見出した薬物感受性の高い疾患モデル動物由来ミトコンドリアを用いて、様々な薬物に対する感受性を評価する。またミトコンドリア薬物感受性を高める因子を探索し、特にストレスとの関連性について詳細な解析を進める。
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| Causes of Carryover |
消耗品として発注した器具のメーカー製造ラインにおいてトラブルが生じ、当該製品を年度内に納品できなくなったため助成金を繰り越しすることとなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰り越し分は、上記器具の代替品あるいはその他、消耗品費に充てる。
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[Journal Article] Mitochondrial iron accumulation exacerbates hepatic toxicity caused by hepatitis C virus core protein.2015
Author(s)
Sekine S, Ito K, Watanabe H, Nakano T, Moriya K, Shintani Y, Fujie H, Tsutsumi T, Miyoshi H, Fujinaga H, Shinzawa S, Koike K, Horie T.
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Journal Title
Toxicol Appl Pharmacol.
Volume: 282(3)
Pages: 237-243
DOI
Peer Reviewed
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