2015 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体ストレス応答シグナル制御による封入体筋炎治療法の開発
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26670270
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、申請者が発見したeIF2αリン酸化シグナルによる骨格筋の機能変化を基に、治療抵抗性で高齢化と共に増加している封入体筋炎の低分子化合物による新たな治療法開発を目的とした。封入体筋炎の原因は不明な点が多いが、封入体に折りたたみ障害が受けるアミロイド前駆タンパク質が存在することから、小胞体ストレスとの関連が示唆された。小胞体ストレスに対して細胞は小胞体ストレス応答により適応を図ることから、小胞体ストレス応答を活性化できる低分子化合物の探索を行った。前年度までに確立しているハイスループットスクリーニング法により、約4000化合物からなる化合物ライブラリーからの探索を実施した。そして小胞体ストレス応答の一つであるPEKR経路を活性化できる化合物を同定することができた。同定した化合物は、細胞レベルで筋芽細胞であるC2C12細胞でもATF4誘導効果などをウェスタンブロットなどで確認することができた。マウスを用いてin vivoでの効果についても検討を行ったが、細胞で認めたような効果は残念ながら認められなかった。その原因として、同定した化合物の溶解度が極めて低いために、個体レベルでのドラッグデリバリーに問題があることが考えられた。そのため今後、同定した化合物の分子構造修飾による溶解度による吸収改善が必要である。しかしながら、同定した化合物は既知のPERK経路の制御剤とは異なる母核を持つことから、今後の開発に向けて現在特許申請を準備している。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Skeletal muscle-specific eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21-mediated non-cell-autonomous energy metabolism2016
Author(s)
Miyake M, Nomura A, Ogura A, Takehana K, Kitahara Y, Takahara K, Tsugawa K, Miyamoto C, Miura N, Sato R, Kurahashi K, Harding HP, Oyadomari M, Ron D, Oyadomari
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Journal Title
FASEB J
Volume: 30
Pages: 798-812
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Unfolded protein response in hypothalamic cultures of wild-type and ATF6α-knockout mice.2016
Author(s)
Lu W, Hagiwara D, Morishita Y, Tochiya M, Azuma Y, Suga H, Goto M, Banno R, Sugimura Y, Oyadomari S, Mori K, Arima H
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Journal Title
Neurotic Lett.
Volume: 612
Pages: 199-203
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gamma-oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice.2015
Author(s)
Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 156
Pages: 1242-1250
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet2015
Author(s)
Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
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Journal Title
Br J Pharmacol
Volume: 172
Pages: 4519-4534
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] ATF6αの骨形成における役割2015
Author(s)
森本 雅俊,久永 哲,張 君,谷内 秀輔,山川 哲生,三宅 雅人,西良 浩一,親泊 政一
Organizer
第10回小胞体ストレス研究会
Place of Presentation
淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
Year and Date
2015-11-29
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[Presentation] Saturated Fatty Acids Predominantly Activate PERK Pathway via Altered Composition of the Endoplasmic Reticulum Membrane, and Reduce Insulin Secretion in Pancreatic β Cell by Translation Attenuation2015
Author(s)
KIYOE KURAHASHI, TOMOKO MORI, CHINOBU MIYAMOTO, KAZUE TSUGAWA, MIHO OYADOMARI, KAZUNA TAKAHARA, CHIZUKO KIMURA, MASATO MIYAKE, TOSHIO MATSUMOTO, SEIICHI OYADOMARI
Organizer
75th ADA Scientific Sessions
Place of Presentation
Boston(USA)
Year and Date
2015-06-07
Int'l Joint Research
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