フタル酸エステル類への胎児期および学童期曝露が第二次性徴初来に与える影響解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26670321
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 荒木 敦子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 准教授 (00619885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三井 貴彦 山梨大学, 総合研究部, 講師 (90421966) ; 池野 多美子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 客員研究員 (80569715) ; Goudarzi Houman 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 外国人特別研究員 (40713607) ; 伊藤 佐智子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任講師 (90580936) ; 宮下 ちひろ 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任准教授 (70632389)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 環境 / 衛生 / 遺伝子 / 性腺機能 / 第二次性徴

Outline of Annual Research Achievements

可塑剤として使用されるフタル酸エステル類は、内分泌かく乱作用が懸念される合成化学物質である。動物実験では雄の生殖器系への有害作用が知られているが、ヒトへの胎児期曝露による性腺機能への影響に関する報告は限られている。フタル酸エステル類の生体内半減期は十数時間と早いが、日々恒常的に曝露されていることが問題となる。ヒトでは、胎児期の曝露による男児の性ホルモンや肛門性器間距離への影響が指摘されている一方、横断研究では女児の第二次性徴早期発来の報告があるが、第二次性徴発来まで前向きに検討した報告はほとんどない。本研究では、出生コホート「北海道スタディ札幌コホート」を用いて、フタル酸エステル類の中で最も多用されるDEHPの胎児期および生後の曝露評価を行い、児の性腺機能および第二次性徴発来への影響を検討する。平成27年度は、胎児期曝露による性腺機能への影響として母体血中DEHP代謝物と臍帯血中の副腎アンドロゲン（DHEAとアンドロステネジオン）、糖質コルチコイド（コルチゾールとコルチゾン）への影響を解析した。共変量で調整後もMEHP濃度はDHEAと正の相関、糖質コルチコイドとは負の相関を示した。さらに、コルチゾール／コルチゾン比、コルチゾール／DHEA比、糖質コルチコイド／副腎アンドロゲン比のいずれとも有意な負の相関を示した。加えて、第二次性徴発来の指標となる小学生入学以降の毎年の身長と体重、タナー分類に基づく第二次性徴発来の指標として男女の陰毛、女児の乳房成長、初潮の有無に関する調査票を、コホート参加者のうち追跡可能な母児329人に発送した。これまでに、123人の調査票および108人の尿を収集した。平成28年度は収集した尿中のフタル酸エステル類代謝物濃度を測定し、生後の曝露評価を実施する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究で行う第二次性徴発来調査では、子どもの陰毛や乳房発達等のデリケートな内容を質問するため倫理面において慎重な調査推進が求められた。そこで、調査開始に先立ち、子ども宛に調査への理解と協力を促す小冊子の作成・配布を実施したため、平成26年度に予定していた調査票の発送開始が平成27年度に遅れた。このため、引き続き平成28年度も調査票と曝露評価に用いる尿の発送・収集とフタル酸エステル類の分析を行う。

Strategy for Future Research Activity

平成26年度に予定していた調査参加登録者も含めて、平成27年度には第二次性徴発来の指標となる小学生入学以降の毎年の身長と体重および、タナー分類に基づく思春期発来の指標としてタナー分類に基づく男女第二次性徴発来の有無、女児の初潮の有無、および身長の伸びの時期を確認するための小学校1-6年の身長・体重に関する調査票を、コホート参加者のうち追跡可能な母児329人に調査票を発送した。これまでに、123人の調査票および108人の尿を収集している。しかし、回収率は37.4％と十分でないため、平成28年度には調査票が未返送の対象者に対して電話および郵便で調査への協力を呼びかけ、回収率の向上を図る。加えて、収集した尿中のフタル酸エステル類代謝物濃度を測定し、生後の曝露評価を実施する。分析対象化合物は、フタル酸エステル類DiBP代謝物MiBP、BBzP代謝物MBzP、DEHP代謝物MEHP／MEHHP／MECPP、DiNP代謝物MiNP／MHiNP／MCiOPをUPLCMSMSで分析する。まずは、固相抽出を用いた前処理法を確立する。尿試料に13Cラベル体サロゲート混合液を添加し、βグルクロニダーゼ溶液を加えて37℃インキュベートにより脱抱合を行う。その後に固相カラムで抽出する。検量線の作成と定量下限値の確認、回収率と変動率の評価を実施する。分析カラムの確定、グラジェント条件、カラム温度等の分析条件を確立する。母体血中MEHPおよび児の尿中フタル酸エステル類濃度と、身長伸びのスパークの時期、第二次性徴発来の有無への影響について解析する。

Causes of Carryover

本研究で行う第二次性徴発来調査では、子どもの陰毛や乳房発達等のデリケートな内容を質問するため倫理面において慎重な調査推進が求められた。そこで、調査開始に先立ち子ども宛に調査への理解と協力を促す小冊子の作成・配布を実施したため、平成26年度に予定していた調査票の発送開始が平成27年度に遅れた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度に、遅れていた調査票と曝露評価に用いる尿の発送・収集とフタル酸エステル類の分析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Demographic, behavioral, dietary, and socioeconomic characteristics related to persistent organic pollutants and mercury levels in pregnant women in Japan (2015)
  • Author(s): C. Miyashita, S. Sasaki, Y. Saijo, E. Okada, S. Kobayashi, T. Baba, J. Kajiwara, T. Todaka, Y. Iwasaki, H. Nakazawa, N. Hachiya, A. Yasutake, K. Murata and R. Kishi
  • Journal Title: Chemosphere Volume: 133 Pages: 13-21
  • DOI: 10.1289/ehp.1408837
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of in utero exposure to polychlorinated biphenyls, methylmercury, and polyunsaturated fatty acids on birth size (2015)
  • Author(s): C. Miyashita, S. Sasaki, T. Ikeno, A. Araki, S. Ito, J. Kajiwara, T. Todaka, N. Hachiya, A. Yasutake, K. Murata, T. Nakajima and R. Kishi
  • Journal Title: Sci Total Environ Volume: 533 Pages: 256-265
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2015.06.108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of prenatal leydig cell function on the ratio of the second to fourth digit lengths in school-aged children (2015)
  • Author(s): T. Mitsui, A. Araki, A. Imai, S. Sato, C. Miyashita, S. Ito, S. Sasaki, T. Kitta, K. Moriya, K. Cho, K. Morioka, R. Kishi and K. Nonomura
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0120636
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120636
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Association of Prenatal Exposure to Perfluorinated Chemicals with Maternal Essential and Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids during Pregnancy and the Birth Weight of Their Offspring: The Hokkaido Study (2015)
  • Author(s): R. Kishi, T. Nakajima, H. Goudarzi, S. Kobayashi, S. Sasaki, E. Okada, C. Miyashita, S. Itoh, A. Araki, T. Ikeno, Y. Iwasaki and H. Nakazawa
  • Journal Title: Environ Health Perspect Volume: 123 Pages: 1038-1045
  • DOI: 10.1289/ehp.1408834
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparisons of urinary phthalate metabolites and daily phthalate intakes among Japanese families (2015)
  • Author(s): Y. Ait Bamai, A. Araki, T. Kawai, T. Tsuboi, E. Yoshioka, A. Kanazawa, S. Cong and R. Kishi
  • Journal Title: Int J Hyg Environ Health Volume: 218 Pages: 461-470
  • DOI: 10.1016/j.ijheh.2015.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal maternal blood triglyceride and fatty acid levels in relation to exposure to di(2-ethylhexyl)phthalate: a cross-sectional study (2015)
  • Author(s): X. Jia, Y. Harada, M. Tagawa, H. Naito, Y. Hayashi, H. Yetti, M. Kato, S. Sasaki, A. Araki, C. Miyashita, T. Ikeno, R. Kishi and T. Nakajima
  • Journal Title: Environ Health Prev Med Volume: 20(3) Pages: 168-178
  • DOI: 10.1007/s12199-014-0440-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【講座 子どもを取り巻く環境と健康】第10回 乳幼児のアレルギーと胎児期・小児期の可塑剤・難燃剤曝露 (2015)
  • Author(s): 荒木敦子, アイツバマイゆふ, 岸玲子
  • Journal Title: 公衆衛生 Volume: 79 Pages: 876-881
• [Journal Article] 環境化学物質がホルモン環境および身体的変化に与える影響について (2015)
  • Author(s): 三井貴彦, 武田正之, 篠原信雄, 野々村克也, 荒木敦子, 岸玲子
  • Journal Title: Endcrine Disrupter News Letter Volume: 18 Pages: 6
• [Journal Article] 胎児期の有機フッ素化合物曝露による児の健康への影響 (2015)
  • Author(s): 荒木敦子, 宮下ちひろ, 岸玲子
  • Journal Title: Endcrine Disrupter News Letter Volume: 18 Pages: 5
• [Journal Article] 【講座 子供を取り巻く環境と健康】第5回 短半減期化学物質の曝露実態 (2015)
  • Author(s): 荒木敦子, アイツバマイゆふ, 岸玲子
  • Journal Title: 公衆衛生 Volume: 79 Pages: 485-490
• [Journal Article] 【講座 子供を取り巻く環境と健康】第1回「奪われし未来」にしない (2015)
  • Author(s): 岸玲子
  • Journal Title: 公衆衛生 Volume: 79 Pages: 193-199
• [Presentation] Effects of prenatal exposure to perfluoroalkyl acids on risk of allergic diseases at 4 years old children: The Hokkaido Study (2015)
  • Author(s): H. Goudarzi, S. Kobayashi, C. Chen, A. Araki, C. Miyashita, S. Ito and R. Kishi
  • Organizer: 第67回北海道公衆衛生学会
  • Place of Presentation: 旭川医科大学 (北海道・旭川市)
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 胎児期の母と学童期の児の喫煙曝露とADHD-RSとの関連‐北海道スタディ‐ (2015)
  • Author(s): 西原進吉，池野多美子，小林澄貴，佐々木成子，岸玲子
  • Organizer: 第74回日本公衆衛生学会大会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール (長崎県・長崎市)
  • Year and Date: 2015-11-04 – 2015-11-06
• [Presentation] Prenatal BPA exposure and cord blood adipokines, birth weight and child growth: the Hokkaido Study of Environment and Children’s health (2015)
  • Author(s): M. Minatoya, S. Sasaki, A. Araki, C. Miyashita, J. Yamamoto, T. Matsumura and R. Kishi
  • Organizer: ISEE 2015
  • Place of Presentation: Reboucas Conference Center, San Paulo (Brazil)
  • Year and Date: 2015-08-30 – 2015-09-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Allergic disease in relation to phthalates in house dust and urine (2015)
  • Author(s): A. Araki, Y. Ait Bamai and R. Kishi
  • Organizer: ISEE 2015
  • Place of Presentation: Reboucas Conference Center, San Paulo (Brazil)
  • Year and Date: 2015-08-30 – 2015-09-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎児期ビスフェノールA曝露影響に関する臍帯血DNA網羅的メチル化解析-北海道スタディ (2015)
  • Author(s): 小林祥子, 三浦りゅう, 川口章夫, 宮下ちひろ, 三宅邦夫, 松村徹, 山本潤, 石塚真由美, 荒木敦子, 久保田健夫 , 岸玲子
  • Organizer: 第4回日本DOHaD研究学術集会
  • Place of Presentation: 昭和大学 (東京都・品川区)
  • Year and Date: 2015-08-01 – 2015-08-02
• [Remarks] 北海道大学 環境健康科学教育研究センター 研究業績
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/research/yearly/
• [Remarks] 環境と健康ひろば
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hiroba/
• [Remarks] 環境と子どもに関する研究・北海道スタディ
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hokkaidostudy/