• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2014 Fiscal Year Research-status Report

ポリグルタミン病トランスジェニックマーモセットモデルの開発とその病態解析

Research Project

Project/Area Number 26670446
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

永井 義隆  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords神経科学 / 脳神経疾患 / ポリグルタミン病 / 疾患モデル / 霊長類 / マーモセット / 遺伝子 / 神経変性疾患
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病など神経変性疾患の病態解明・治療法開発へ向けて、これまで様々な疾病モデルマウスが用いられてきたが、ヒトとげっ歯類では脳の構造・機能や代謝経路が大きく異なるため、脳部位・回路特異性の解明や、薬効・薬物動態評価、バイオマーカー開発は極めて困難であった。本研究では、モデル動物としての適性が高い小型霊長類マーモセットを用いて、世界初の神経変性疾患トランスジェニック霊長類モデルの開発を目指すことを目的として、以下の研究を行った。
申請者らは、遺伝子改変技術による病態再現性に優れ、かつ原因遺伝子変異のCAGリピート数の伸長程度により早期発症が期待できるポリグルタミン病に着目した。ポリグルタミン病のうち、世界的に頻度の高い脊髄小脳失調症3型(SCA3)の原因遺伝子ataxin-3内に120回の異常伸長CAGリピート配列を持つ変異ataxin-3遺伝子(正常12-41回)を、CMVプロモーター下に組み込んだレンチウイルスベクターを作成した。
変異ataxin-3レンチウイルスベクターをマーモセット初期胚に感染させ、胚移植・妊娠を経て、複数の産仔を得た。産仔の胎盤や線維芽細胞からゲノムDNAを抽出し、PCR解析により確かに変異ataxin-3遺伝子が導入されていることを確認した。
今後、経時的な行動解析、生化学・病理学的解析により、ポリグルタミン病モデルとしての適性を評価する。さらに非侵襲的脳機能画像解析(MRI、PET)や、血液、尿、脳脊髄液などを用いたマルチオミックス解析により、病態を反映しかつ発症前から検出可能な鋭敏な疾患バイオマーカーを開発する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

トランスジェニックマーモセットの作出技術は、世界に先駆けて我が国で開発された技術であるが、これまでヒト疾患病態を反映する疾患モデルマーモセットの樹立には成功していない。
本研究ではトランスジェニック技術による病態再現性に優れたポリグルタミン病に着目することで、世界初のヒト疾患モデルトランスジェニックマーモセットの樹立に成功した。
以上のことから、当初の計画以上に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

今後、この世界初のポリグルタミン病モデルマーモセットについて、経時的な行動解析、生化学・病理学的解析により、神経症状や異常伸長ポリグルタミン蛋白質凝集体、神経変性などの病態を明らかにし、ポリグルタミン病モデルとしての適性を評価する。さらに神経症状発症前から症状発現、最終病理像完成までに至る過程で非侵襲的脳機能画像解析(MRI、PET)や、血液、尿、脳脊髄液などを用いたマルチオミックス解析により、病態を反映しかつ発症前から検出可能な鋭敏な疾患バイオマーカーを開発する。
本研究は、今後の疾患モデル霊長類開発のさきがけとなる研究であり、より正確な発症前診断や治療薬候補の薬効・安全性評価など、ヒト疾患の病態解明・治療法開発への貢献が期待される。

Causes of Carryover

本研究で作出したポリグルタミン病トランスジェニックマーモセットの発症が、事前の予測よりも遅かったため、当該年度中に詳細な生化学・病理学的解析を行うことができなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に、ポリグルタミン病モデルマーモセットの詳細な生化学・病理学的解析を行い、神経症状や異常伸長ポリグルタミン蛋白質凝集体、神経変性などの病態を明らかにし、ポリグルタミン病モデルとしての適性を評価する。さらに神経症状発症前から症状発現、最終病理像完成までに至る過程で非侵襲的脳機能画像解析(MRI、PET)や、血液、尿、脳脊髄液などを用いたマルチオミックス解析により、病態を反映しかつ発症前から検出可能な鋭敏な疾患バイオマーカーを開発する。

  • Research Products

    (38 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (26 results) (of which Invited: 7 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results)

  • [Journal Article] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to maintenance of protein homeostasis at the multicellular organismal level.2015

    • Author(s)
      Takeuchi T., Suzuki M., Fujikake N., Popiel H.A., Kikuchi H., Futaki S., Wada K., Nagai Y.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA

      Volume: 112 Pages: E2497-2506

    • DOI

      10.1073/pnas.1412651112

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Normalization of overexpressed alpha-synuclein causing Parkinson's disease by a moderate gene silencing with RNA interference2015

    • Author(s)
      Takahashi M, Suzuki M, Fukuoka M, Fujikake N, Watanabe S, Murata M, Wada K, Nagai Y, Hohjoh H
    • Journal Title

      Mol Ther Nucleic Acids

      Volume: in press Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies.2015

    • Author(s)
      Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 290 Pages: 1442-1453

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.590281

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] その他のFTLD―異常蛋白の視点から2015

    • Author(s)
      上山盛夫、藤掛伸宏、永井義隆
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 33 Pages: 312-314

  • [Journal Article] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of alpha-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease.2014

    • Author(s)
      Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M
    • Journal Title

      Neurobiol Dis

      Volume: 71 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2014.07.014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS.2014

    • Author(s)
      Azuma Y, Tokuda T, Shimamura M, Kyotani A, Sasayama H, Yoshida T, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Fujikake N, Ueyama M, Nagai Y, Yamaguchi M
    • Journal Title

      Hum Mol Genet

      Volume: 23 Pages: 3467-3480

    • DOI

      10.1093/hmg/ddu055

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Peptide-based therapeutic approaches for treatment of the polyglutamine diseases.2014

    • Author(s)
      Takeuchi T, Popiel HA, Futaki S, Wada K, Nagai Y
    • Journal Title

      Curr Med Chem

      Volume: 21 Pages: 2575-2582

    • DOI

      10.2174/0929867321666140217124038

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] ポリグルタミン病における神経変性2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Journal Title

      BRAIN MEDICAL

      Volume: 26 Pages: 225-229

  • [Presentation] Dysfunction of microtubule- dependent transport triggers oligomerization and cytoplasmic accumulation of TDP-43, leading to neurodegeneration.2014

    • Author(s)
      Nagai Y, Fujikake N, Kimura N, Saitoh Y, Hatanaka Y, Onodera O, Wada K
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor, NY, USA
    • Year and Date
      2014-12-03 – 2014-12-06
  • [Presentation] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies.2014

    • Author(s)
      Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Wada K, Nagai Y
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor, NY, USA
    • Year and Date
      2014-12-03 – 2014-12-06
  • [Presentation] Expanded UGGAA repeat RNA associated with SCA31 causes progressive neurodegeneration in Drosophila.2014

    • Author(s)
      Ishiguro T, Fujikake N, Sato N, Ueyama, M, Mizusawa H, Wada K, Nagai Y, Ishikawa K
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor, NY, USA
    • Year and Date
      2014-12-03 – 2014-12-06
  • [Presentation] 微小管依存的TDP-43輸送の障害はオリゴマー形成を促進し、神経変性を惹き起こす2014

    • Author(s)
      永井義隆、藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、小野寺理、和田圭司
    • Organizer
      第33回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-29 – 2014-12-01
  • [Presentation] Misfolding and aggregation of the polyglutamine protein and its suppression by intercellular transmission of molecular chaperone.2014

    • Author(s)
      Nagai Y
    • Organizer
      Hungary-Japanese Symp on Mechanism and regulation of aberrant protein aggregation
    • Place of Presentation
      Osaka, Japan
    • Year and Date
      2014-11-17 – 2014-11-21
    • Invited
  • [Presentation] 分子シャペロンによるポリグルタミンタンパク質の品質管理機構2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      奈良先端大学院大学セミナー
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2014-11-12 – 2014-11-12
    • Invited
  • [Presentation] In vivoイメージングによって見えてきた神経変性疾患の発達障害としての側面2014

    • Author(s)
      畑中悠佑、渡瀬啓、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第12回神経科学研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-25 – 2014-10-25
  • [Presentation] TDP-43のオリゴマー化・神経変性メカニズムの解明2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      平成26年度厚労省「筋萎縮性側索硬化症の新規治療法・病態解明研究班」ワークショップ
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-09-26 – 2014-09-26
    • Invited
  • [Presentation] GGGGCCリピートRNAを発現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立と病態解析2014

    • Author(s)
      上山盛夫、石黒太郎、藤掛伸宏、今野卓哉、小山哲秀、小野寺理、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第86回日本遺伝学会大会
    • Place of Presentation
      長浜
    • Year and Date
      2014-09-17 – 2014-09-19
  • [Presentation] 神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性は過栄養摂取により増悪する2014

    • Author(s)
      鈴木マリ、Anne-Marie Neumann、斉藤勇二、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第37回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Presentation] p62/SQSTM1はポリグルタミン病モデルショウジョウバエにおいて、ポリグルタミン蛋白質凝集体をオートファジー分解系で除去することで保護的役割を果たす2014

    • Author(s)
      斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第37回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Presentation] Investigating the Role of Ubiquilin 2 (UBQLN2) in the Pathomechanism of ALS/FTD.2014

    • Author(s)
      Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
    • Organizer
      第37回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Presentation] 異常伸長UGGAAリピートRNAはショウジョウバエにおいて神経毒性を引き起こす2014

    • Author(s)
      石黒太郎、藤掛伸宏、佐藤望、水澤英洋、和田圭司、永井義隆、石川欽也
    • Organizer
      第37回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Presentation] ショウジョウバエモデルを用いた神経変性疾患の病態解明・治療法開発~ALSモデルを中心に~2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      第32回 Neuroscience Seminar Tokushima
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2014-09-01 – 2014-09-01
    • Invited
  • [Presentation] リグルタミン蛋白質の凝集・細胞毒性獲得メカニズム2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      タウ研究ミーティング
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-08-01 – 2014-08-01
    • Invited
  • [Presentation] Investigating the Role of Ubiquilin 2 (UBQLN2) in the Pathomechanism of ALS/FTD.2014

    • Author(s)
      Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Neurobiology of Brain Disorders
    • Place of Presentation
      Girona, Spain
    • Year and Date
      2014-07-27 – 2014-08-01
  • [Presentation] 神経変性疾患に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略-ポリグルタミン病をモデルとして2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      第9回青森神経科学談話会
    • Place of Presentation
      青森
    • Year and Date
      2014-06-14 – 2014-06-14
    • Invited
  • [Presentation] 蛋白質のミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略-ポリグルタミン病をモデルとして2014

    • Author(s)
      永井義隆
    • Organizer
      京都大学薬学系研究科大学院講義
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-05-27 – 2014-05-27
    • Invited
  • [Presentation] 2光子in vivoイメージング解析によるSCA1マウスにおけるシナプス異常の解明2014

    • Author(s)
      永井義隆、畑中悠佑、和田圭司
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] DCTN1依存的輸送の障害はTDP-43のオリゴマー形成を促進する2014

    • Author(s)
      藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経変性は過栄養摂取により増悪する2014

    • Author(s)
      鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] ポリグルタミン病モデルにおいてp62はオートファジー分解系を介して保護的に作用する2014

    • Author(s)
      斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] Investigating the Role of Ubiquilin 2 (UBQLN2) in the Pathomechanism of ALS/FTD.2014

    • Author(s)
      Minakawa EN, Sharkey LM, Chen K-C, Thayer M, Lyons J, Ivanova M, Wada K, Nagai Y, Paulson HL
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] FUS-ALSモデルショウジョウバエの表現型を修飾する因子の探索2014

    • Author(s)
      東裕美子、徳田隆彦、京谷茜、吉田誠克、水田依久子、水野俊樹、中川正法、藤掛伸宏、上山盛夫、永井義隆、山口政光
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] VPS35障害はカテプシンD活性低下を介しαシヌクレイン蓄積・神経変性を惹起する2014

    • Author(s)
      三浦永美子、長谷川隆文、今野昌俊、菅野直人、大嶋龍児、菊池昭夫、鈴木マリ、永井義隆、武田篤、青木正志
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Presentation] SCA31 (UGGAA)nリピートはショウジョウバエで進行性神経障害を引き起こす2014

    • Author(s)
      石黒太郎、石川欽也、藤掛伸宏、上山盛夫、永井義隆、和田圭司、水澤英洋
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [Remarks] HP

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 血液脳関門透過性ペプチド2015

    • Inventor(s)
      武内敏秀、永井義隆、中川慎介、丹羽正美、道具伸也、片岡泰文、他
    • Industrial Property Rights Holder
      京都大学、国立精神・神経医療研究センター、長崎大学・他、福岡大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願 2015-052967
    • Filing Date
      2015-03-17
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ALSの原因タンパク毒性を軽減する核酸2014

    • Inventor(s)
      石川欽也、水澤英洋、永井義隆、横田隆徳、石黒太郎、佐藤望、他
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学、国立精神・神経医療研究センター
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願 2014-244034
    • Filing Date
      2014-12-02
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脊髄小脳失調症31型(SCA31治療剤)2014

    • Inventor(s)
      石川欽也、水澤英洋、永井義隆、石黒太郎、佐藤望、和田圭司
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学、国立精神・神経医療研究センター
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願 2014-244350
    • Filing Date
      2014-12-02

URL: 

Published: 2016-05-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi