2016 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic approach to lysosomal storage disorders by brain-targetable supramolecular prodrugs
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26750155
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (80631150)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ポリロタキサン / シクロデキストリン / コレステロール / 酸化ステロール / オートファジー / ライソゾーム病 / ニーマンピック病C型 / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、リソソームにコレステロールが蓄積するニーマンピック病C型(NPC病)に対する治療薬の開発を目的に、β-シクロデキストリン（β-CD）を含有したポリロタキサンによるNPC病の治療効果を明らかにするとともに、特定組織へのターゲティングを可能とする分子設計の確立を目的に研究を行った。前年度までの研究で、Npc1ノックアウトマウスに対しポリロタキサンを投与した結果、従来のβ-CD誘導体と比較して低投与量で治療効果を示すことを明らかにした。本課題は平成27年度で研究期間が終了する予定であったが、動物実験施設の改修工事の遅延の影響で動物実験の開始時期が遅れたため、研究期間の延長申請を行い平成28年度も本課題を実施した。
前年度得られたNpc1ノックアウトマウスに対する治療効果の機序を明らかにするために、体内動態、及び組織中コレステロールの定量評価を行った。ポリロタキサンを皮下投与後の体内動態、及び血中濃度変化を調べた結果、ポリロタキサンはβ-CD誘導体と比較して血中半減期が長いことが明らかになった。しかし、各組織への集積量はβ-CD誘導体と同程度であった。また、Npc1ノックアウトマウスに対し、計5回ポリロタキサンを皮下投与した後に、各組織中のステロール類の含量を評価した。その結果、Npc1ノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して約10倍のコレステロールの蓄積が肺、肝臓、脾臓で認められた。また、酸化ステロールやコレステロール前駆体の蓄積量も顕著に上昇していた。ポリロタキサンを投与した結果、すべてのステロール類の蓄積が野生型マウスと同程度に維持されることが明らかになった。以上より、ポリロタキサンは組織集積量を大幅に増加させることはないものの、非常に効果的にコテステロール類の蓄積を抑制するため、β-CD誘導体と比較して低投与量で治療効果を示したと予想される。
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