脂肪細胞のTCA回路を介したエピゲノム制御

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26830136
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (20375257)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: エピゲノム / ヒストンメチル化 / 脂肪細胞分化 / TCA回路

Outline of Annual Research Achievements

ヒストン翻訳後修飾を介したクロマチン構造変化は遺伝子発現を後天的に制御し、多因子性疾患発症の鍵となる。本研究では、脂肪細胞において高発現し、a-ケトグルタル酸生合成に関わるTCA回路の酵素イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) に焦点をおき、細胞の代謝がどのようなメカニズムでエピゲノムを制御するかを解明することを目的とした。3T3-L1脂肪細胞分化過程において、IDH3a, IDH3b, IDH3gの遺伝子発現が誘導され、IDH3活性が増加し、a-ケトグルタル酸が3倍上昇する。a-ケトグルタル酸はヒストン脱メチル化酵素の補酵素として機能する。ヒストンメチル化解析と遺伝子発現解析から、未分化の脂肪細胞では転写抑制のヒストン修飾H3K9me2が解糖系遺伝子群の発現を抑え、分化に伴いH3K9me2が脱メチル化されると遺伝子発現が誘導されることを明らかにした。IDH3bの発現抑制をおこなうと、a-ケトグルタル酸が上昇せず、H3K9me2が維持され、解糖系遺伝子群の発現が誘導されないことを明らかにした。またsiRNAによるスクリーニングから、ヒストン脱メチル化酵素KDM4Aが脂肪細胞分化過程において解糖系遺伝子群の発現を制御することを明らかにした。これらの結果から、脂肪細胞においてTCA回路のIDH3がヒストン脱メチル化酵素KDM4Aの活性と解糖系遺伝子群のエピゲノムと遺伝子発現を制御することが示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Sanford-Burnham Med. Res. Insti.(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Sanford-Burnham Med. Res. Insti.
• [Journal Article] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis (2015)
  • Author(s): Yohei Abe, Royhan Rozqie, Yoshihiro Matsumura, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Pages: 7052
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8052
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation pauses adipocyte differentiation (2015)
  • Author(s): Yoshihiro Matsumura, Ryo Nakaki, Takeshi Inagaki, Ayano Yoshida, Yuka Kano, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Shuichi Tsutsumi, Mitsuyoshi Nakao, Takefumi Doi, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, and Juro Sakai
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 60 Pages: 584-596
  • DOI: doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] H3K4/H3K9me3 Bivalent Chromatin Domains Targeted by Lineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipogenesis (2016)
  • Author(s): Yoshihiro Matsumura, Ryo Nakaki, Takeshi Inagaki, Ayano Yoshida, Yuka Kano, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka1, Shuichi Tsutsumi, Mitsuyoshi Nakao, Takefumi Doi, Kiyoko Fukami, Timothy F. Osborne, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • Organizer: Keystone Symposia Chromatin and Epigenetics
  • Place of Presentation: Whistler, British Columbia, Canada
  • Year and Date: 2016-03-20 – 2016-03-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 熱産生関連遺伝子の転写制御におけるエンハンサーの機能解析 (2015)
  • Author(s): 小山一貴、阿部陽平、松村欣宏、稲垣毅、酒井寿郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素SETDB1のユビキチン化修飾 (2015)
  • Author(s): 鹿野優佳、松村欣宏、吉田文乃、柳茂、稲垣毅、酒井寿郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Metabolic Regulation of Histone Demethylation and Glycolysis Gene Expression by Isocitrate Dehydrogenase 3 during Adipogenesis (2015)
  • Author(s): Eko F. Ariyanto、松村欣宏、曽我朋義、稲垣毅、酒井寿郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] SETDY Regulates C/EBP alpha Transcription during Adipogenesis (2015)
  • Author(s): 馬郡健太、山崎あゆむ、大木翔太郎、松村欣宏、稲垣毅、酒井 寿郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 細胞系譜特異的DNAメチル化により形成されるH3K4/H3K9me3クロマチンドメインは脂肪細胞分化を停止させる (2015)
  • Author(s): 松村欣宏、吉田文乃、仲木竜、鹿野優佳、稲垣毅、油谷浩幸、酒井寿郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Lineage-specific gene-body DNA Methylation and non-canonical H3K4/H3K9me3 bivalent domains maintain adipocyte lineage (2015)
  • Author(s): Yoshihiro Matsumura, Ayano Yoshida, Ryo Nakaki, Ken-ichi Wakabayashi, Takeshi Inagaki, Kiyoko Fukami, Hiroyuki Aburatani, Juro Sakai
  • Organizer: The 40th Naito Conference Epigenetics
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-18
• [Remarks] 寒冷刺激時の体温維持には熱産生遺伝子の高次構造変化が必須
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2015/0512.html
• [Remarks] 脂肪細胞の分化を調節する新規のクロマチン構造の解明
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2015/1225.html