2015 Fiscal Year Research-status Report
25ヒドロキシコレステロールによる抗ウィルス活性の解析
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26860050
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
柴田 識人 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (30391973)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 酸化コレステロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重篤な疾患を引き起こすウイルスは数多く存在するが、ウィルスごとに構成蛋白質や生活環が異なることから、抗ウイルス治療薬の充足率は決して高くない。申請者は酸化コレステロールである25ヒドロキシコレステロール(25OHC)が宿主細胞の生存に影響を与えずに、ウイルスの複製を抑制することを見出した。本研究では、25OHCによる抗ウィルス機構を解明し、新たなウィルス治療薬開発の基盤とすることを目的としている。
前年度の研究から、25OHCの抗ウィルス活性にストレス応答遺伝子の発現誘導が関わる可能性を見出した。今年度はこのストレス応答遺伝子の発現誘導機構の解明に取り組み、転写因子ATF4の関与を検討した。siRNAによるATF4の発現抑制実験を行ったところ、Chop, Trib3, Chac1, Asnsなどのストレス応答遺伝子の25OHC誘導性の発現増加が見られなくなった。また培養マクロファージに長時間25OHCを処理すると、マクロファージはアポトーシスを起こしたが、siRNAによりATF4の発現を抑制するとマクロファージのアポトーシスが顕著に抑制された。
以上の結果からATF4が25OHCによるストレス応答遺伝子の発現誘導機構のマスターレギュレーターとして働いており、25OHC誘導性のアポトーシスを制御していると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
25OHCによるストレス応答遺伝子の発現誘導機構の解明を試み、転写因子ATF4がこの機構のマスターレギュレーターとして働いていることを見出した。この結果は25OHCによる抗ウィルス機構の一端の解明に繋がる成果であると共に、この機構を利用した新たなウィルス治療薬開発する上で、ATF4が創薬標的になることを示唆する結果である。こうした理由から、本研究は概ね順調に進展したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
この２年間の研究で、25OHCによる抗ウィルス機構にG蛋白質共役受容体と転写因子ATF4が関与することが示唆された。今後これら関連因子を中心に、本機構のより詳細な分子機構の解明を行う。
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| Causes of Carryover |
研究を効率よく進めるべく、25OHCによるストレス応答遺伝子の発現誘導機構の解明に絞って行ったところ、物品費について次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度はこの２年間で見出された25OHCによる抗ウィルス機構関連因子のより詳細な分子機構の解明を行うため、これらの研究に必要な一般試薬や培養等に用いるプラスチック器具などとして相当額を使用する予定である。
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[Journal Article] Degradation of Stop Codon Read-through Mutant Proteins via the Ubiquitin-Proteasome System Causes Hereditary Disorders.2015
Author(s)
Shibata N, Ohoka N, Sugaki Y, Onodera C, Inoue M, Sakuraba Y, Takakura D, Hashii N, Kawasaki N, Gondo Y, Naito M
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 28428-28437
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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