ヒト血液中における抗体医薬品の糖鎖修飾の解明と薬効との相関解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860102
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 津田 真弘 京都大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (10726813)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 抗体 / 糖鎖 / 癌 / 質量分析 / バイオテクノロジー / 薬物動態 / 血中濃度 / 翻訳後修飾

Outline of Annual Research Achievements

抗体医薬品は製造する段階や投与後の血中において糖鎖付加などの翻訳後修飾を受けることで構造の多様性、不均一性を示すが、それらが薬効や薬物動態に与える影響についての情報は不足している。本研究では、飛行時間型質量分析計TOF-MSによるプロテオミクス解析を用いて、抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの糖鎖構造の解析と薬効との相関を製剤および臨床レベルで明らかにすることを目的とする。最終年度は、ラット血液中での糖鎖構造解析とヒト血液検体を用いた体内動態解析および糖鎖構造解析を行い、以下の成果を得た。
1. 前年度に明らかにしたラット体内におけるリツキシマブ糖鎖構造の経時的変化は、血漿中に存在する酵素によって引き起こされることを示した。また、一部の糖鎖構造はリツキシマブのクリアランスに影響することが示された。
2．ラット体内における糖鎖構造の経時的変化が薬理活性に与える影響を精査し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性及び補体依存性細胞傷害（CDC）活性には影響しないことを明らかにした。
3. ヒト血液検体を用いてリツキシマブ体内動態解析を行い、ELISA法により血中リツキシマブ濃度を定量した。さらにTOF-MSによって糖鎖修飾体の構造解析を行った。
これらの結果は、動物およびヒト体内においてリツキシマブの糖鎖構造変化が起こり、薬効や薬物動態に影響を与えうることを示唆するものであり、抗体医薬品の有効性・安全性の向上に有用な情報になるものと考える。

Research Products

• [Journal Article] プロトコルに基づいた薬物治療管理の臨床アウトカム評価 TDMオーダを含めたバンコマイシン処方設計支援 (2016)
  • Author(s): 片田 佳希, 中川 俊作, 田上 裕美, 津田 真弘, 都築 徹教, 端 幸代, 小高 瑞穂, 米澤 淳, 萱野 勇一郎, 矢野 育子, 南方 謙二, 坂田 隆造, 松原 和夫
  • Journal Title: 医療薬学 Volume: 2 Pages: 14-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Population Pharmacokinetic Modeling of Levetiracetam in Pediatric and Adult Patients with Epilepsy by Using Routinely Monitored Data. (2016)
  • Author(s): Ito S, Yano I, Hashi S, Tsuda M, Sugimoto M, Yonezawa A, Ikeda A, Matsubara K
  • Journal Title: Ther. Drug Monit. Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Everolimus blood concentrations did not predict interstitial lung disease in patients with metastatic renal cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Shinsako K, Yano I, Tanaka A, Fukudo M, Tsuda M, Sato E, Kobayashi T, Yamasaki T, Okubo K, Kamba T, Yoshimura K, Ogawa O, Matsubara K
  • Journal Title: Jpn. J. Ther. Drug Monit. Volume: 33 Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] インフリキシマブ先行品と後続品における糖鎖構造の比較 (2016)
  • Author(s): 津田真弘、大谷祐基、米澤 淳、池見泰明、大村友博、中川俊作、今井哲司、中川貴之、矢野育子、松原和夫
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] シクロスポリンおよびタクロリムスの血中濃度測定系に対するアゾール系抗真菌薬の影響 (2016)
  • Author(s): 岩上智香、津田真弘、杉本充弘、米澤 淳、都築徹教、松原惇起、中川俊作、矢野育子、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] Anti-multiple myeloma agents-associated taste dysfunction: An analysis of the FAERS database (2015)
  • Author(s): Inoba A, Kadoyama K, Minami K, Tamon A, Tsuda M, Sakaeda T, Okuno Y
  • Organizer: AFPS2015 (Asian Federation for Pharmaceutical Sciences Conference)
  • Place of Presentation: Bangkok (Thailand)
  • Year and Date: 2015-11-25 – 2015-11-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FDA大規模有害事象自発報告データベースを用いた多発性骨髄腫治療薬投与に伴う味覚障害の解析 (2015)
  • Author(s): 井野場郁乃、角山香織、南 景子、多門啓子、津田真弘、栄田敏之、奥野恭史
  • Organizer: 第25回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-11-21 – 2015-11-23
• [Presentation] 生体内におけるリツキシマブの経時的構造変化の解析 (2015)
  • Author(s): 大谷祐基、米澤 淳、今井哲司、津田真弘、兼吉真千子、池見泰明、大村友博、中川俊作、矢野育子、北野俊行、高折晃史、松原和夫
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [Presentation] ラット血中におけるRituximab の構造変化と抗体依存性細胞傷害活性への影響 (2015)
  • Author(s): 谷崎亮介、大谷祐基、米澤 淳、津田真弘、池見泰明、今井哲司、中川俊作、大村友博、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪大谷大学（大阪府富田林市）
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] 生体肝移植術後のタクロリムス静脈内導入における点滴速度の適正化 (2015)
  • Author(s): 都築徹教、矢野育子、中川俊作、津田真弘、上杉美和、杉本充弘、岡島英明、海道利実、上本伸二、松原和夫
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [Presentation] Effect of itraconazole on pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in patients with lung transplantation (2015)
  • Author(s): Matsuda Y, Yano I, Imai S, Yonezawa A, Yamamoto T, Sugimoto M, Tsuda M, Tsuzuki T, Nakagawa S, Omura T, Nakagawa T, Chen F, Date H, Matsubara K
  • Organizer: 75th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2015
  • Place of Presentation: Dusseldorf (Germany)
  • Year and Date: 2015-09-29 – 2015-10-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生体肝移植術後のタクロリムス静脈内導入における血中濃度の評価 (2015)
  • Author(s): 都築徹教, 矢野育子, 中川俊作, 津田真弘, 上杉美和, 杉本充弘, 海道利実, 上本伸二, 松原和夫
  • Organizer: 第32回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール（長野県松本市）
  • Year and Date: 2015-05-23 – 2015-05-24
• [Presentation] 新規抗てんかん薬の使用状況と血中濃度モニタリングの実際 (2015)
  • Author(s): 佐藤愛由子, 津田真弘, 都築徹教, 杉本充弘, 矢野育子, 中川貴之, 松原和夫
  • Organizer: 第32回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール（長野県松本市）
  • Year and Date: 2015-05-23 – 2015-05-24