Activated Factor X - Protease-Activated Receptors Signaling Promotes Vascular Inflammation and Atherosclerosis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860565
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 原 知也 徳島大学, 病院, 医員 (00644577)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 凝固因子

Outline of Annual Research Achievements

1. 活性型第X凝固因子(FXa)によるマクロファージ活性化の検討をin vitroで検討した．マウスのマクロファージ系培養細胞であるRAW264.7細胞や，野生型マウスの腹腔内マクロファージを用いて定量的RT-PCR法で検討した．その結果，FXaがマクロファージに作用し，炎症性物質の発現を亢進させることを明らかにした．また，FXaの作用受容体であるprotease-activated receptor(PAR)-1やPAR-2に対する選択的アゴニストを投与したところ，同様に炎症性物質の発現が亢進した．このことから，FXaがPARをシグナルを介して炎症性サイトカインの発現を促進するという新規の知見を得た．
2. 動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスに生後8週から西洋食およびFXa因子阻害薬又は偽薬を20週間与え，動脈硬化の形成を比較した．病理組織学的解析にて，FXa因子阻害薬により大動脈の動脈硬化病変の形成が抑制され，動脈硬化巣におけるマクロファージ浸潤やコラーゲン分解が有意に抑制された．またFXa因子阻害薬の投与群では大動脈壁における炎症性物質の発現が有意に抑制された．このことから，生体内においてFXaが動脈硬化の形成や不安定化，動脈の慢性炎症に寄与するとの新規の知見を得た．
3．PAR-2欠損マウスとApoE欠損マウスを交配し，二重欠損マウスを作製し，西洋食負荷によって誘導される動脈硬化病変の大きさやプラーク性状，炎症性物質の発現などを通常のApoE欠損マウスと比較検討した．その結果，二重欠損マウスでは有意に動脈硬化の形成や不安定化，大動脈壁の炎症が少なかった．このことから，FXaの作用受容体であるPAR-2のシグナルが動脈硬化の形成や不安定化，動脈の慢性炎症に寄与するとの新規の知見を得た．