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2015 Fiscal Year Annual Research Report

関節リウマチにおける時計遺伝子の役割

Research Project

Project/Area Number 26860751
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

吉田 幸祐  神戸大学, 保健学研究科, 研究員 (80452499)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords関節リウマチ / 時計遺伝子 / 炎症性サイトカイン
Outline of Annual Research Achievements

これまで、炎症性サイトカインTNF-αが時計遺伝子の発現機構に及ぼす影響を明らかにするため、関節リウマチ初代培養系滑膜細胞を用いて研究を行ってきた。平成27年度の研究成果として、
(1)TNF-αにより時計遺伝子Bmal1のmRNA発現量は増加していたが、発現リズム(位相)は未刺激群と同様のリズムを示していた。すなわち、TNF-αはBmal1の発現量にのみ作用し位相には作用しない。
(2)そこでBmal1を転写調節する転写活性因子RORαと転写抑制因子Reverbαを見てみると、RORαはTNF-αによって恒常的に増加する一方、Reverbαは一時的に減少するものの発現の位相は保たれていた。したがって、RORαの増加がTNF-αによるBmal1の増加に重要であることが示唆された。
(3)また、TNF-αは細胞内Caの流入を亢進させることから、Caシグナル伝達を阻害するとTNF-αの作用を無効化できるのではないかと考えた。まずCaキレート剤により細胞内Ca濃度を低下させると、Reverbαは発現の位相が72時間をかけて1回のようなリズムを示し、通常24時間で概ね1回の位相が完全に失われた。またRORαは恒常的に増加しており、その結果Bmal1も72時間をかけて1回の位相、そして発現量も増加したままであった。Cn阻害を行っても上記のような現象は起こらなかった。
(4)次にCaキレート剤によって細胞内Ca濃度を低下させた状態でTNF-α刺激すると、RORα、Bmal1の増加が部分的に抑制された一方、Cn阻害剤では抑制されなかったため、これらの作用は転写因子NFAT非依存的な現象であることが示された。興味深いことに、細胞内Ca濃度を低下させた状態でもTNF-αによるBmal1への作用はわずかに残っており、Caシグナル伝達以外の発現機構も存在する可能性が示唆された。

  • Research Products

    (2 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Circadian rhythm and joint stiffness/destruction in rheumatoid arthritis2015

    • Author(s)
      Kohsuke Yoshida, Teppei Hashimoto, Yoshitada Sakai and Akira Hashiramoto
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Rheumatology

      Volume: 10 Pages: 335-344

    • DOI

      10.2217/ijr.15.35

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Ca2+イオンによる時計遺伝子発現リズムの制御2016

    • Author(s)
      中井綾子、吉田幸祐、橋本哲平、金城健太、橋本尚憲、鈴木行人、川崎善子、立石浩司、中川夏子、柴沼均、立石博臣、柱本照
    • Organizer
      第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-04-22 – 2016-04-22

URL: 

Published: 2017-01-06  

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