2015 Fiscal Year Research-status Report
胎生期前立腺発生因子であるGDNF-RET系を介した前立腺肥大症発生機序の解明
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26861285
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
柴田 泰宏 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10534745)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 前立腺肥大症 / 前立腺 / GDNF / GZF1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺肥大症は排尿困難、頻尿をきたす加齢と共に増加する疾患で有り、QOLの低下をもたらす。高齢化の進行と共に患者数は増加し、社会的に重要性が増加している。現在、前立腺肥大症に対する内服治療はα１ブロッカーと講義の抗アンドロゲン薬が用いられている。しかし、アンドロゲンの作用を低下させても、前立腺の上皮細胞数は減少するものの、間質細胞数は影響を受けない。前立腺肥大症の病理組織は間質成分が約７割を占めるため、間質成分を標的とした新規の治療薬の開発が求められている。
近年、私たちは胎児ラットの前立腺の原器である泌尿生殖洞（urogenital sinus; UGS）を成体雄ラットの前立腺皮膜下に移植することで病理学的にヒトと類似した間質増生主体の前立腺肥大症モデルを作製した。このモデルは形態がヒト前立腺肥大症と似ているだけで無く、アンドロゲン受容体を発現していること、FGFとTDFβⅠの発現が更新している点などヒトの前立腺肥大症に近い性質を持つ。
私たちはこれまでにヒト前立腺肥大症にGDNFが発現し、前立腺サイズとGDNF受容体遺伝子の発現に関連があることと、正常前立腺由来の概要細胞にGDNFおよびその受容体が発現していることを確認した。本研究課題では前立腺肥大症におけるGDNFの役割の詳細を明らかにするため、GDNFの下流経路の詳細を検討し、その一端としてGZF1やRETのリン酸化経路などが関与していることを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、胎児ラットの泌尿生殖洞を成体ラット前立腺被膜下に移植して得られる前立腺肥大症モデルと、ヒト前立腺由来の細胞株の２つの研究材料を用いて検討を行っている。これらのうち後者について、GDNF受容体とその下流経路の反応をWestern blotting法や細胞増殖能の測定を行い検討している。しかし、購入したヒト前立腺由来細胞の株によって、GDNFに対する反応性に大きなばらつきが見られ、検討に支障をきたしている。このばらつきは加齢による前立腺の増大速度がヒトにおいて個人差をもたらしている原因であろうと考えられる。現在のところこの差をもたらしている直接の要因を解明するには至っておらず、目標の達成はやや遅れていると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、胎児ラットの泌尿生殖洞を成体ラット前立腺被膜下に移植して得られる前立腺肥大症モデルと、ヒト前立腺由来の細胞株の２つの研究材料を用いて検討を行っている。これらのうち前者について、肥大症モデルの発生におけるアンドロゲンの役割を確認するため前立腺肥大症治療薬の１つであるアボルブ（デュタステリド）の作用を観察することで、肥大症モデルの前立腺間質、前立腺上皮それぞれにおけるアンドロゲンの作用の影響を観察する。
また、後者（ヒト前立腺由来細胞株を用いた検討）について、GDNFに対する感受性をもつ株が絶滅してしまったため、再度GDNF高感受性株を得られるよう別ロットの細胞株を購入し、GDNFへの反応を観察する予定である。
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| Causes of Carryover |
本研究では、胎児ラットの泌尿生殖洞を成体ラット前立腺被膜下に移植して得られる前立腺肥大症モデルと、ヒト前立腺由来の細胞株の２つの研究材料を用いて検討を行っている。これらのうち後者について、GDNF受容体とその下流経路の反応をWestern blotting法や細胞増殖能の測定を行い検討している。しかし、購入したヒト前立腺由来細胞の株によって、GDNFに対する反応性に大きなばらつきが見られ、検討に支障をきたしている。このため研究に遅れが生じ、次年度へ予算を持ち越すこととなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本研究では、胎児ラットの泌尿生殖洞を成体ラット前立腺被膜下に移植して得られる前立腺肥大症モデルと、ヒト前立腺由来の細胞株の２つの研究材料を用いて検討を行っている。これらのうち後者（ヒト前立腺由来細胞株を用いた検討）について、GDNFに対する感受性をもつ株が絶滅してしまったため、再度GDNF高感受性株を得られるよう別ロットの細胞株を購入し、GDNFへの反応を観察する予定である。この際に使用するサイトカイン、Western blotting試薬、細胞培養試薬などに予算を使用する予定である。
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