発癌遺伝子移入による正常造血系細胞のimmortalzation

1988 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 63010089
• Research Institution: Kohno Clinical Medicine Research Institute
• Principal Investigator: 関口 豊三 (財団法人)河野臨床医学研究所, 副所長 (70076975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸野内 様 藤田学園保健衛生大学, 総合医学研究所, 教授 (90181825) ; 吉田 廸弘 北海道大学, 理学部・動物染色体研究施設, 助教授 (60001765) ; 山岸 秀夫 京都大学, 理学部・生物物理, 講師 (90025429) ; 岡本 尚 国立がんセンター, 研究所・ウイルス部, 研究員 (40146600) ; 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所・ウイルス感染部, 助教授 (10089120)
• Keywords: 発癌遺伝子 / 成人性T細胞白血病 / HTLV-1 tax-1 / トランスジェニックマウス / HIV-1 tatIII / TNF / T細胞受容体遺伝子再配列 / 染色体外環状DNA

Research Abstract

1)、発癌遺伝子の可能性が疑われているヒト成人性T細胞白血病ウイルスHTL-1 tax-1遺伝子を正常骨髄細胞に移入して、これを放射線照射を受けたマウスに注入してキメラマウスを作成し、或いはこのtax-1遺伝子をマウス受精卵に移入を行ってトランスジェニックマウスを作成し、個体レベルにおけるtax-1遺伝子の作用を分析した。サーザン解析によってtax-1遺伝子が検出されたキメラマウスの胸腺、脾では未熟なリンパ球がビマン性に浸潤し、髄質の構造が失われ、T細胞の分化、成熟の抑制が認められた。又、トランスジェニックマウスでは胸腺の萎縮が著明で、発育低下、早死にするものが多く、生長したものでは「悪性リンパ腫の他「肺ガン」,皮膚の「線維肉腫」,末梢神経の「シュワノーム」等の種々のがん発生がみられ、且つこれ等がん組織でtax-1の遺伝子の発現が認められたので、tax-1そのものが発癌遺伝子であることが示された。又、ヒト免疫不全病ウイルス(AIDS,HIV)tatIII遺伝子がTNFの共存下で、HIV遺伝子発現を著明に増強することが見出され、TNFはHIV-LTRの「エンハンサー」を介して作用すること明らかとなった。
2)、胸腺の染色体外環状DNAの分析から、これらがT細胞受容体α鎖及ζ鎖遺伝子の再配列の結果、切り出されたものである事が初めて明らかにされた。又、ヒト胃癌由来の発癌遺伝子HST1をヒト第11染色体の長腕(q13-3)に位置付けした。又、これら胃癌で別の発癌遺伝子INT2が同時に増幅していることが見出された。
3)、ヒト白血病細胞U937に発癌遺伝子v-mosを移入するとマクロファージに分化することが見出された。又、ヒト小細胞肺癌細胞をビタミンA欠乏状態で培養することによって悪性度の低い腺癌様細胞に分化することが見出された。今后はHIV-tatIII遺伝子移入トランスジェニックマウスの作出を行いAIDSの分析を行う予定である。

Research Products

• [Publications] M.Tosu.: Cell structure ＆ Function. 13. 249-266 (1988)
• [Publications] Y.Iwakura.: The EMBO J.7. 3757-3762 (1988)
• [Publications] T.Okamoto.: AIDS Res.＆ Human Retrovirus.5. (1989)
• [Publications] M.C.Yosida.: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85. 4861-4864 (1988)
• [Publications] M.Toda.: J.Mol.Biology.202. 219-231 (1988)
• [Publications] N.Kurata.: The EMBO J.8. (1989)
• [Publications] 関口豊三・岩倉洋一郎: "細胞癌化の分子機構 (シリーズ分子生物学の進歩 第12巻)" 丸善, 225-256 (1989)