1988 Fiscal Year Annual Research Report
向精神薬の受容体結合と局所脳内グルコース利用率の関係に基づく薬物作用の定量化
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63571017
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
沢田 康文 東京大学, 薬学部, 助手 (80114502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471)
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| Keywords | ベンゾジアゼピン / クロナゼパム / デオキシグルコース / グルコース / 代謝 / 脳 |
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| Research Abstract |
ベンゾジアゼピン系薬物(BZP)は中枢系に存在するベンゾジアゼピンレセプターに特異的に結合し種々の薬物作用を惹起することがin vivoやin vitroの実験手法を用いて明らかにされている。in vivoにおける薬物作用は主に行動薬理学的な手法を用いて検討されている。近年、BZPのレセプター結合占有率と行動変化の関係が定量的に評価されている。中枢神経は無数のサブユニットからなり、脳局所間における機能(血流量、グルコース代謝、レセプター密度など)のheterogeneityが知られている。本研究はBZPのレセプターの結合献納率と局所脳グルコース代謝の変化の関係を定量的に検討することを目的としている。1977年、Sakoloffらによって開発された。2-deoxyglucose(2DG)法は、薬物による局所脳内グルコース利用率(G)の変化の定量的測定のために有効であること考えられる。しかし、従来の2DG法はトレーサーリガンド(14C-2DG)投与後約45分間要する。従って、短時間での薬物作用を検討するには不向きである。Gjeddeらは2DGとグルコースの脳内動態に関しての同位体効果(Lumped定数;LC)の部位間の違いを検討する目的のため非代謝性グルコースアナログである。3-O-methyl-glucose(3MG)を用いた。我々はこの方法をマウスに応用し、Gの測定を理論的にも、実験的にも5-10分間に短縮できることを明らかにした。そしてBZPのモデル薬物としてClonazepam(CNZ)を用い、レセプターの占有率とGの変化との関係について検討を加え、両パラメーカーの間には1:1の関係はみられず、20〜30%の少ないレセスター占有率で、Gに対する最大の効果が得られていることが示された。
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