サイトカイン産生性免疫微小環境の機能解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 15H01153
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (90193177)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: サイトカイン / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / NK細胞 / 自然リンパ球 / ストローマ細胞 / 骨芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

１.組織特異的遺伝子破壊マウスの作製：IL-7-floxマウスとIL-15-floxマウスを種々のCreマウスと交配し、組織特異的IL-7/IL-15遺伝子破壊マウスを作製した。
２. 骨髄のIL-7産生細胞の同定：Prx1-Cre、Col2.3-Cre、Lepr-Cre、Tie2-CreマウスとIL-7-floxマウスを交配したIL-7cKOマウスの骨髄細胞をFACSにて解析し、骨髄でIL-7を産生しB細胞分化を支持するストローマ細胞を同定した。Col2.3-Cre IL-7cKOマウスでB細胞分化が障害を受けなかったことから、造骨細胞が産生するIL-7はB細胞分化と関係がないことがわかった。また、Prx1-Cre IL-7cKOマウスやLepr-Cre IL-7cKOマウスではB細胞分化が強く障害されたことから、骨髄ではおもにCAR（CXCL12-abundant reticular）細胞が産生するIL-7がB細胞分化に重要な働きをしていることが明らかとなった。さらに、骨髄の自然リンパ球についても同様に解析した結果、Col2.3-Cre IL-7cKOマウスでILC前駆細胞が減少していた。したがって、B細胞と自然リンパ球では、そのIL-7ニッチが異なる可能性が示唆された。
３. 肝細胞が産生するIL-7とIL-15の局所における機能：Alb-Cre IL-15cKOマウス、Alb-Cre IL-7cKOマウス、Alb-Cre IL-7/IL-15 ダブルcKOマウスにおいて、肝細胞が産生するIL-15が肝臓内のNK細胞、T細胞、NKT細胞の維持において果たす役割を解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨髄については、B細胞と自然リンパ球の両者においてほぼ結論が得られつつある。肝臓についてはNK細胞で表現型が得られつつある。以上のことから、ほぼ満足できる達成度と判断した。

Strategy for Future Research Activity

肝臓については、Alb-Creに加えてLysM-CreやTie2-Creも導入することで、肝細胞以外のマクロファージや血管内皮細胞由来のIL-15の機能についても検討する。腸管におけるIL-7、IL-15産生細胞の機能については、Villin-Cre IL-7cKO、IL-15cKO、IL-7/IL-15dcKOマウスの腸管上皮内リンパ球の分化、成熟、維持に与える影響についての解析を進めていく。脂肪組織におけるIL-7、IL-15産生細胞の機能については、Adipoq-Cre IL-7cKO、IL-15cKO、IL-7/IL-15dcKOマウスの解析が始まったところであるが、今後解析数を増やし、高脂肪食を投与後の脂肪蓄積についても解析を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Oxford
• [Journal Article] Sepsis-induced osteoblast ablation causes immunodeficiency (2016)
  • Author(s): Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Akira, S., Ikuta, K. and Takayanagi, H.
  • Journal Title: Immunity Volume: 44 Pages: 1434-1443
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thy-1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation (2016)
  • Author(s): Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 113 Pages: E2842-2851
  • DOI: 10.1073/pnas.1512600113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] γδ T cells shape pre-immune peripheral B cell populations. (2016)
  • Author(s): Huang, Y., Getahun, A., Heiser, R. A., Detanico, T. O., Kirchenbaum, G. A., Casper, T. L., Huang, C., Aydintug, M. K., Carding, S. R., Ikuta, K., Huang, H., Wysocki, L. J., Cambier, J. C., O’Brien, R. L., and Born, W. K.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 196 Pages: 217-231
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501064
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Memory CD8+ T cells colocalize with IL-7+ stromal cells in bone marrow and rest in terms of proliferation and transcription (2015)
  • Author(s): Alp, O. S., Durlanik, S., Schulz, D., McGrath, M., Grun, J. R., Bardua, M., Ikuta, K., Sgouroudis, E., Riedel, R., Zehentmeier, S., Hauser, A. E., Tsuneto, M., Melchers, F., Tokoyoda, K., Chang, H-D., Thiel, A., and Radbruch, A.
  • Journal Title: Eur. J. Immunol. Volume: 45 Pages: 975-987
  • DOI: 10.1002/eji.201445295
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] STAT5 orchestrates local epigenetic changes for chromatin accessibility and rearrangements by direct binding to the TCRγ locus. (2015)
  • Author(s): Wagatsuma, K., Tani-ichi, S., Liang, B., Shitara, S., Ishihara, K., Abe, M., Miyachi, H., Kitano, S., Hara, T., Nanno, M., Ishikawa, H., Sakimura, K., Nakano, M., Kimura, H., and Ikuta, K.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 195 Pages: 1804-1814
  • DOI: 10.4049/ jimmunol.1302456
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An enhancer of the IL-7 receptor α-chain locus controls IL-7 receptor expression and maintenance of peripheral T cells (2015)
  • Author(s): Abe, A., Tani-ichi, S., Shitara, S., Cui, G., Yamada, H., Miyachi, H., Kitano, S., Hara, T., Abe, R., Yoshikai, Y., and Ikuta, K.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 195 Pages: 3129-3138
  • DOI: 10.4049/ jimmunol.1302447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hair follicle-derived IL-7 and IL-15 mediate skin-resident memory T cell homeostasis and lymphoma (2015)
  • Author(s): Adachi, T., Kobayashi, T., Sugihara, E., Yamada, T., Ikuta, K., Pittaluga, S., Saya, H., Amagai, M., and Nagao, K.
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 21 Pages: 1272-1279
  • DOI: 10.1038/nm.3962
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ectopic Aire expression in the thymic cortex reveals inherent properties of Aire as a tolerogenic factor within the medulla (2015)
  • Author(s): Nishijima, H., Kitano, S., Miyachi, H., Morimoto, J., Kawano, H., Hirota, F., Morita, R., Mouri, Y., Masuda, K., Imoto, I., Ikuta, K., and Matsumoto, M.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 195 Pages: 4641-4649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501026
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of IL-7R expression in dendritic cells (2015)
  • Author(s): 谷一靖江、生田宏一
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-01
• [Presentation] Identification and characterization of IL-7 niche in gut-associated lymphoid tissue (2015)
  • Author(s): 原崇裕、生田宏一
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-19
• [Presentation] STAT5 and PI3K signals of the IL-7R play differential roles in T cell development and homeostasis revealed by novel IL-7Rα mutant mice (2015)
  • Author(s): 崔広為、榛葉旭恒、谷一靖江、小川真、阿部真也、原崇裕、生田宏一
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-19
• [Presentation] Differential roles of IL-7 and IL-2 receptor signals in lymphocyte differentiation and development revealed by IL-7Rα/IL-2Rβ chimera knock-in mice (2015)
  • Author(s): 榛葉旭恒、谷一靖江、増田喬子、崔広為、小川真、阿部真也、原崇裕、河本宏、生田宏一
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-19
• [Presentation] Characterization of the IL-15 niche in vivo (2015)
  • Author(s): Cui, G., Hara, T., Simmons, S., Ishii, M., Tani-ichi, S., Ikuta, K.
  • Organizer: The 6th FIMSA Congress
  • Place of Presentation: Singapore
  • Year and Date: 2015-07-01 – 2015-07-01
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] STAT5はT細胞受容体遺伝子座に直接結合することでクロマチンのアクセシビリティと再編成を制御する
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2015/ikuta201508.html
• [Remarks] IL-7レセプターα鎖遺伝子座のエンハンサーは末梢T細胞のIL-7レセプターの発現と維持を制御する
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2015/ikuta201510.html