2016 Fiscal Year Annual Research Report
B細胞分化シグナルの動態を制御するユビキチン修飾の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation |
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| Project/Area Number |
15H01195
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
篠原 久明 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10391971)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 活性動態 / ユビキチン化酵素 / NF-κB / BCRシグナル / 数理モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BCRシグナルではERK活性化シグナルと比較してNF-κBの活性化に必要である要素が不確定であった。申請者は、リン酸化酵素であるTAK1がB細胞の活性化、細胞分化に必須の分子であることを生理学的に明らかにした (Immunol Cell Biol. 2016、Genes Cells. 2016)。またTAK1会合分子TAB2/3がNF-κBの活性化に必須であることを分子生物学的に示した (FEBS Lett. 2016)。
生物学的出力に意味のある活性動態は大きく分けて3種類、Steep、Gradual、Overshootingが提唱されている。褐色細胞腫において、ERKの活性動態がSteepな時は増殖、Gradualは細胞分化をエンコードしていることが示唆されている。しかしB細胞でのERK活性動態がGradual であっても分化は誘導されない。申請者は包括的な反応ネットワークを対象とした数理モデル解析と細胞の入出力を定量的に計測し、リン酸化酵素IKK(NF-κB活性化酵素)のSteepな活性動態は「正のFeedback機構」により制御されていることを明らかにした(NPJ Syst Biol Appl. 2016)。IKK のSteepな活性動態を欠失させるとB細胞活性化分子の遺伝子発現も消失する。つまりSteepなIKKの活性動態はB細胞の活性化をエンコードしていることを示した。これらと平行し、ERKやIKKのGradualな活性動態を制御するユビキチン化酵素としてIAPを、遺伝子発現解析と反応速度数理モデルを駆使し同定した(Sci Rep. 2016)。IAPの抑制によって発現が影響される遺伝子は、B細胞の生存に関わる分子であることからGradualな活性動態は生存をエンコードしていることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation.2016
Author(s)
Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 25738-
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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