微細な組織構築変化をマイクロエンドフェノタイプとする精神神経疾患の病態解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01293
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20348791)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 大脳皮質 / 組織構築 / 発生 / 子宮内電気穿孔法

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、マイクロエンドフェノタイプとしての微細な脳組織構築の変化を持つ動物モデルとして、我々が確立した胎児期の代表的な環境要因である胎仔期虚血モデルマウス、異所性皮質モデルマウスを用いて、微細な脳組織構築の変化がどのように脳機能に影響を与えて病態に関与するのか、その病態メカニズムの解明を行った。
特に、異所性皮質マウスの解析においては、3種類の異なる分子をマウスの脳にそれぞれ遺伝子導入し、異所性灰白質を人為的に作成した。子宮内胎児脳電気穿孔法を用いて遺伝子導入を行えば、任意の特定の脳領域に異所性灰白質を作成することができるため、今回の研究では、体の触覚や痛覚などを感じる領域である体性感覚野に異所性灰白質を作成した。これらの3種類の方法で別々に作成したマウスの行動の特徴を行動実験により調べたところ、共通して作業記憶の低下と競争的優位性の低下を示すことを見出した。これらは前頭葉の機能の異常に起因すると考えられたので、実際に異所性灰白質を持つマウスの前頭葉において神経細胞活動を測定したところ、前頭葉の活動に異常が生じていた。さらに、子宮内電気穿孔による遺伝子導入法と人工受容体を用いた活性化方法を組み合わせる新たな技術の開発を行い、この技術を利用して異所性灰白質に含まれる神経細胞に人工受容体を発現させ、人為的に神経細胞の活動を変化させたところ、低下した作業記憶が改善した。作業記憶は前頭葉によって担われるため、確かに異所性灰白質に含まれる神経細胞の活動が前頭葉の機能に影響を与えることが明らかになった。
また、胎生期において脳の組織構築を制御するリーリンが統合失調症様認知機能障害を誘導するフェンサイクリジンへの抵抗性を高めることを見出し、報告した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

微細組織構築の異常が、どのように精神病態に関与するのか、その病態メカニズムを明らかにする際に、その解析を行うための動物モデルを複数確立できた。特に、異所性皮質マウスの解析においては、子宮内電気穿孔法と人工受容体を用いた活性化方法を組み合わせる新たな技術を開発することにより、異所性灰白質に含まれる神経細胞の活動が前頭葉の機能に影響を与えることを明らかにすることができた。またリーリンがフェンサイクリジンへの抵抗性を高めることも新たに発見することができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、異所性灰白質などの本来と異なる位置に配置された神経細胞が、他の脳部位とどのような神経のネットワークを形成しているのかについて解明を進める。また、それがどのように脳機能に影響を与えているのかについて、人工受容体を用いた活性化方法に加えて、光遺伝学を用いた解明を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] In utero bisphenol A exposure induces abnormal neuronal migration in the cerebral cortex of mice. (2016)
  • Author(s): Wenting Ling, Toshihiro Endo, Ken-ichiro Kubo, Masaki Kakeyama, Kazunori Nakajima, and Chiharu Tohyama.
  • Journal Title: Front. Endocrinol. Volume: 7 Pages: 7
  • DOI: doi: 10.3389/fendo.2016.00007.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuronal Heterotopias Affect the Activities of Distant Brain Areas and Lead to Behavioral Deficits. (2015)
  • Author(s): Ishii K, Kubo K, Endo T, Yoshida K, Benner S, Ito Y, Aizawa H, Aramaki M, Yamanaka A, Tanaka K, Takata N, Tanaka KF, Mimura M, Tohyama C, Kakeyama M, Nakajima K.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 35(36) Pages: 12432-12445
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.3648-14.2015.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The COUP-TFII/Neuropilin-2 is a molecular switch steering diencephalon-derived GABAergic neurons in the developing mouse brain. (2015)
  • Author(s): Kanatani S, Honda T, Aramaki M, Hayashi K, Kubo K, Ishida M, Tanaka DH, Kawauchi T, Sekine K, Kusuzawa S, Kawasaki T, Hirata T, Tabata H, Uhlén P, Nakajima K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 112(36) Pages: E4985-4994
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1420701112.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cellular dynamics of neuronal migration in the hippocampus. (2015)
  • Author(s): Hayashi K, Kubo K, Kitazawa A, Nakajima K.
  • Journal Title: Front Neurosci. Volume: 9 Pages: 135
  • DOI: doi: 10.3389/fnins.2015.00135.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reelin has a preventive effect on phencyclidine-induced cognitive and sensory-motor gating deficits. (2015)
  • Author(s): Ishii K, Nagai T, Hirota Y, Noda M, Nabeshima T, Yamada K, Kubo K, Nakajima K.
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: 96 Pages: 30-36
  • DOI: /j.neures.2014.12.013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental origin of abnormal dendritic growth in the mouse brain induced by in utero disruption of aryl hydrocarbon receptor signaling. (2015)
  • Author(s): Eiki Kimura, Ken-ichiro Kubo, Chieri Matsuyoshi, Seico Benner, Mayuko Hosokawa, Toshihiro Endo, Wenting Ling, Masanobu Kohda, Kazuhito Yokoyama, Kazunori Nakajima, Masaki Kakeyama, and Chiharu Tohyama.
  • Journal Title: Neurotoxicol. Teratol. Volume: 52 Pages: 42-50
  • DOI: doi: 10.1016/j.ntt.2015.10.005.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ApoER2 controls not only neuronal migration but also termination of migration in the developing cerebral cortex (2016)
  • Author(s): 廣田ゆき、久保健一郎、藤野貴広、山本徳男、仲嶋一範
  • Organizer: 第121回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: ビッグパレットふくしま(福島県郡山市)
  • Year and Date: 2016-03-28 – 2016-03-30
• [Presentation] Analysis of the molecular mechanisms that underlie Reelin-induced neuronal aggregation in the mouse neocortex (2016)
  • Author(s): Seika Inoue, Kanehiro Hayashi, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 第９回神経発生討論会・難治疾患共同研究拠点共同開催学術集会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学Ｍ＆Ｄタワー鈴木章夫記念講堂(東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-19
• [Presentation] C-terminal region of Reelin is required for development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its functions are regulated by specific proteolysis (2016)
  • Author(s): Takao Kohno, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 新学術領域研究「神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築」第3回国際シンポジウム「Neocortical Organization 3」
  • Place of Presentation: 東京大学小柴ホール(東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-02-11 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ApoER2 controls not only neuronal migration but also termination of migration in the developing cerebral cortex (2016)
  • Author(s): Yuki Hirota, Ken-ichiro Kubo, Takahiro Fujino, Tokuo T. Yamamoto, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 新学術領域研究「神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築」第3回国際シンポジウム「Neocortical Organization 3」
  • Place of Presentation: 東京大学小柴ホール(東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-02-11 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Experiment and modeling of the Reelin-dependent modification of intercellular adhesion among cerebral cortical cells (2015)
  • Author(s): Yuki Matsunaga, Mariko Noda, Hideki Murakawa, Takashi Miura, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 2015 American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(San Diego, U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-12-12 – 2015-12-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 発生期のマウス海馬及び大脳新皮質における特異的な細胞移動様式についての解析 (2015)
  • Author(s): 北澤彩子、シン ミンギョン、林周宏、久保健一郎、仲嶋一範
  • Organizer: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-07
• [Presentation] 異所性灰白質は離れた脳部位の神経活動に影響を与えて行動の異常を引き起こす (2015)
  • Author(s): 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • Organizer: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-07
• [Presentation] 大脳皮質神経細胞接着の制御とその数理モデル (2015)
  • Author(s): 松永友貴、野田万理子、村川秀樹、三浦岳、久保健一郎、仲嶋一範
  • Organizer: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-07
• [Presentation] 異所性皮質の作成による大脳皮質組織構築変化の病態理解 (2015)
  • Author(s): 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • Organizer: 第50回慶應ニューロサイエンス研究会「システムとしての脳の理解と介入」
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学信濃町キャンパス(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits (2015)
  • Author(s): Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place(Chicago, U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Importance of Reelin C-terminal region in the development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its regulation by specific proteolysis (2015)
  • Author(s): Takao Kohno, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place(Chicago, U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Application of the in utero electroporation technique to the study of the pathological mechanism of focal heterotopias in the brain (2015)
  • Author(s): Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: Cell Symposia: Engineering the Brain – Technologies for Neurobiological Applications
  • Place of Presentation: Drake Hotel(Chicago, U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-10-15 – 2015-10-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analyses of the pathological roles of the altered brain cytoarchitectures with ectopic neurons (2015)
  • Author(s): Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県大宮市)
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [Presentation] Modeling and analysis and of intercellular adhesion between cells from the developing cerebral cortex (2015)
  • Author(s): Yuki Matsunaga, Mariko Noda, Hideki Murakawa, Takashi Miura, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県大宮市)
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [Presentation] 巨大分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した大脳皮質形成機構 (2015)
  • Author(s): 河野孝夫、本田岳夫、久保健一郎、中野良美、土屋綾香、村上達郎、阪野英幸、仲嶋一範、服部光治
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部総会・大会
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [Presentation] Evidence of a link between TDP-43 and dipeptide repeat protein in c9FTD/ALS (2015)
  • Author(s): Mai Yamakawa, Daisuke Ito, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Mariko Noda, and Kazunori Nakajima, and Norihiro Suzuki
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23