細胞死を介した免疫調節因子の放出機序とその意義の解明

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01380
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 齊藤 達哉 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60456936)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 自然免疫 / 炎症 / オルガネラ

Outline of Annual Research Achievements

尿酸塩結晶やシリカなどの刺激性粒子は、マクロファージなどのミエロイド系細胞に貪食された後に、ファゴソームの損傷とそれに続くミトコンドリアの損傷を誘導する。このオルガネラの損傷は、細胞死やそれに伴う自然免疫機構の活性化に関わっている。自然免疫機構であるNLRP3インフラマソームは、Caspase-1によるIL-1beta前駆体の切断と成熟型IL-1betaの放出を促進することにより、炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカ粒子によるNLRP3インフラマソームの誤った活性化は痛風や塵肺などの炎症に起因する疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソームは重要な研究課題である。また、NLRP3インフラマソームとは別の機構が存在することも明らかになっており、当該機構も細胞死や炎症性因子産生の誘導に関与している。我々は、H27度までに、NLRP3インフラマソームを抑制する化合物のスクリーニングを行い、NLRP3インフラマソームを強力に抑制する化合物を同定している。H28年度は、NLRP3インフラマソームを抑制するだけではなく、細胞死を同時に抑制することが出来る化合物の同定に成功した。また、シリカ粒子などによる細胞死に応じて細胞外に放出され、ダイイングコードとして機能する可能性のある因子をプロテオーム解析により探索し、多数同定した。さらに、上記の刺激性粒子によるIL-1beta産生が惹起する組織損傷とは別に、細胞死を伴うウイルス感染によるIL-1beta産生が関与することが知られている脳炎モデルの解析も行った。細胞死促進因子であるBax/Bak1依存的なミトコンドリアの損傷がRNAウイルスを排除するメカニズムについて詳細に解析し、細胞死抑制因子であるMCL1が当該経路に対して抑制的に働いていることを見出した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University School of Medicine/Broad Institute of MIT and Harvard/Harvard Medical School(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Washington University School of Medicine/Broad Institute of MIT and Harvard/Harvard Medical School
  • # of Other Institutions: 2
• [Journal Article] Atg9a deficiency causes axon-specific lesions including neuronal circuit dysgenesis. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi J, Suzuki C, Nanao T, Kakuta S, Ozawa K, Tanida I, Saitoh T, Sunabori T, Komatsu M, Tanaka K, Aoki S, Sakimura K, Uchiyama Y
  • Journal Title: Autophagy Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. (2017)
  • Author(s): Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 114 Pages: 2681-2686
  • DOI: 10.1073/pnas.1621508114
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of inflammasomes by autophagy. (2016)
  • Author(s): Saitoh T, Akira S
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 138 Pages: 28-36
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vital staining for cell death identifies Atg9a-dependent necrosis in developmental bone formation in mouse. (2016)
  • Author(s): Imagawa Y, Saitoh T, Tsujimoto Y
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Pages: 13391
  • DOI: 10.1038/ncomms13391
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired Autophagy in Macrophages Promotes Inflammatory Eye Disease. (2016)
  • Author(s): Santeford A, Wiley LA, Park S, Bamba S, Nakamura R, Gdoura A, Ferguson TA, Rao PK, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Xavier R, Virgin HW, Apte RS
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12 Pages: 1876-1885
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1207857
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyperuricemia-induced inflammasome and kidney diseases. (2016)
  • Author(s): Isaka Y, Takabatake Y, Takahashi A, Saitoh T, Yoshimori T
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant Volume: 31 Pages: 890-896
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] オートファジーによる炎症制御 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 71 Pages: 16-22
• [Journal Article] 細胞死を介した抗ウイルス応答 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 124-128
• [Presentation] NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定 (2017)
  • Author(s): 齊藤達哉, 中山昌喜, 髙濵充寛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-26 – 2017-03-26
• [Presentation] リソソーム損傷により引き起こされる自然免疫応答の制御メカニズム (2017)
  • Author(s): 齊藤達哉, 髙濵充寛
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-16 – 2017-03-16
• [Presentation] The roles of organelle communication in innate immune responses (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2016-12-07 – 2016-12-07
  • Invited
• [Presentation] Organelle Crosstalk Mediates Innate Immune Response (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • Invited
• [Presentation] Role of mitochondria in regulation of innate immune response. (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: The KSBMB International Conference 2016
  • Place of Presentation: Seoul (Korea)
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 大気汚染物質により惹起される炎症反応の理解と制御法開発 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉, 髙濵充寛, 三澤拓馬, 審良静男
  • Organizer: 第86回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 旭川市民文化会館（北海道旭川市）
  • Year and Date: 2016-05-14 – 2016-05-14
• [Book] 日本臨床 増刊号 高尿酸血症・低尿酸血症 Vol.74, No.9 (2016)
  • Author(s): 藤森 新, 山中 寿, 箱田 雅之, 谷口 敦夫, 細山田 真, 髙濵 充寛, 齊藤 達哉, 森崎 隆幸, 森崎 裕子, 久原 とみ子, 安西 尚彦, 大谷 真由, 降幡 知巳, 佐藤 啓造, 藤城 雅也, 李 暁鵬, 勝又 義直, 中村 真希子, 市田 公美, 東 幸仁 他
  • Total Pages: 464（31-36）
  • Publisher: 日本臨牀社